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GenoMIX #21 – Gennaio 2012

Tecnologia – Il 2012 è iniziato col botto. La Life Technologies ha presentato il nuovo sequenziatore Ion Proton, macchina in grado di sequenziare un genoma umano al prezzo di mille dollari, e in un solo giorno di lavoro. Il traguardo dei mille dollari è stato quindi raggiunto, una conquista che permetterà alla ricerca scientifica di viaggiare sempre più veloce. I leader del mercato di seconda generazione (Illumina) non hanno fatto attendere la loro replica, annunciando il sequenziatore HiSeq 2500, anch’esso in grado di leggere un genoma umano in 24 ore. Al duello per il predominio del mercato sta partecipando anche il terzo incomodo, la Roche, che qualche giorno fa ha lanciato un’offerta pubblica di acquisto su Illumina.

Teorie – Se la ricerca ha così tanto bisogno di sequenziatori low-cost è perché molti credono che le varianti rare custodiscano gran parte della cosiddetta “ereditabilità mancante” per quanto riguarda le malattie multifattoriali, visto e considerato il fatto che lo studio delle varianti comuni non ha dato i risultati sperati. Tuttavia, non tutti pensano che il sequenziamento massivo sia l’unica strada percorribile: secondo un recente articolo pubblicato su PNAS, le interazioni tra le varianti genetiche che sono già state scoperte sarebbero sufficienti per spiegare gran parte dell’ereditabilità di queste malattie (gli autori parlano di “ereditabilità fantasma”). Si tratta di disquisizioni statistiche abbastanza raffinate, vi basti sapere che nella comunità scientifica c’è un acceso dibattito sull’argomento.

Malattie rare – Venendo alle vere e proprie scoperte, segnalo che questo mese sono state identificate le basi genetiche di diverse malattie rare, tra cui la sindrome di Myhre, la sindrome di Kabuki e la paraplegia spastica ereditaria. Tutti e tre questi studi hanno visto il contributo determinante di ricercatori italiani, mi fa piacere ricordarlo.

Evoluzione – Un interessante articolo pubblicato su Science dimostra come l’evoluzione di nuovi tratti può avvenire in tempi rapidissimi in particolari condizioni. Protagonista del lavoro è un virus, il fago Lambda, che è stato in grado di evolvere – con una manciata di mutazioni – la proteina che gli serviva per attaccare la sua vittima (il batterio Escherichia coli). Parlando di evoluzione a livello macroscopico, segnalo invece l’articolo pubblicato su PNAS in cui si identifica, grazie alla genomica, l’origine temporale e geografica dei cavalli moderni: 130mila anni fa, in Asia.

Errata corrige – Nel mese di gennaio sono tornati alla ribalta due studi che all’epoca della pubblicazione fecero scalpore. Il primo riguardava la scoperta di geni responsabili della longevità, il secondo è il celebre articolo firmato dalla ricercatrice Wolfe-Simon sui batteri mangia-arsenico. Qualche settimana fa i geni dei centenari sono stati ripubblicati, riveduti e corretti, su PLoS One (il lavoro originale era stato ritirato dagli stessi autori); l’esistenza dei batteri mangia-arsenico è stata invece smentita dagli esperimenti condotti da una nota microbiologa americana, e pubblicati sul suo stesso blog.

ARTICOLO DEL MESE
Zuk et al “The mystery of missing heritability: Genetic interactions create phantom heritability”, PNAS 2012

 
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Pubblicato da su 31 gennaio 2012 in GenoMIX

 

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Errata corrige

La settimana scorsa sono stato invitato dal prof. Mandrioli (Università di Modena) per un seminario. L’argomento principale era la genomica vegetale, corredata da una panoramica sulle tecnologie di sequenziamento, ma non ho potuto fare a meno di accennare ai cambiamenti epocali che sta vivendo la ricerca scientifica grazie alla diffusione dei social media. Parlando di come internet possa essere utilizzato per discutere le pubblicazioni scientifiche al di fuori dei canali tradizionali (vedi peer-review), ho fatto due esempi che mi sono sembrati particolarmente significativi: il primo era l’articolo sui geni dei centenari pubblicato su Science da Paola Sebastiani, il secondo era quello sul DNA a base di arsenico pubblicato da Felisa Wolfe-Simon sempre su Science. In entrambi i casi, i due lavori passarono il filtro severo della peer-review, ma furono istantaneamente sommersi di critiche da parte di blog specializzati (vedi qui e qui). Nel caso dei geni dei centenari, il paper è stato addirittura ritirato l’estate scorsa.

Neanche a farlo apposta, subito dopo il mio seminario i due studi hanno catturato di nuovo l’attenzione della comunità scientifica. Paola Sebastiani e colleghi hanno infatti ripubblicato il lavoro riveduto e corretto su PLoS One: i geni dei centenari insomma esistono, anche se il loro potere predittivo è inferiore rispetto a quello dichiarato nell’articolo originale. Il modello bayesiano messo a punto dagli autori comprende ben 281 SNP, a dimostrazione del fatto che molto spesso è la copresenza di più fattori genetici insieme a determinare un particolare effetto fenotipico, a maggior ragione quando il fenotipo è molto raro (come nel caso della longevità estrema). Un altro risultato interessante emerso dal “nuovo” studio è il fatto che il contributo dei fattori genetici cresce all’aumentare dell’età dei soggetti.

Per quanto riguarda l’articolo sul DNA a base di arsenico, invece, pare che la microbiologa Rosie Redfield ne abbia confutato il risultato principale: come è nel suo stile, i risultati degli esperimenti sono pubblicati sul suo blog personale. L’autrice dello studio originale, Felisa Wolfe-Simon, è venuta a conoscenza della replica della Redfield, ma ha dichiarato a sua volta che gli esperimenti della collega non sono stati condotti nel modo ottimale. Non so voi, ma se dovessi scommettere dei soldi io punterei sulla Redfield.

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Pubblicato da su 23 gennaio 2012 in Salute, Scienza

 

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Ricordate i geni dei centenari? Ecco, dimenticateli

Un anno fa su Science uscì un articolo importante, di quelli che conquistano le prime pagine dei giornali. In quell’articolo la biostatistica Paola Sebastiani e colleghi avevano dimostrato di poter predire se una persona avrebbe raggiunto o meno i cento anni di età, basandosi su 150 varianti genetiche nel DNA. A quel risultato ci erano arrivati mettendo a confronto i genomi di circa 1000 centenari e quelli di un altrettanto numeroso gruppo di controllo: dall’analisi era emerso un modello matematico in grado di prevedere con un’accuratezza del 77% se i partecipanti avevano spento o meno le cento candeline.

Il lavoro però non era esente da errori, fatti notare immediatamente da una serie di contestatori. La critica principale riguardava il metodo di analisi del DNA utilizzato: i due gruppi di individui (centenari e controlli) erano infatti stati genotipizzati utilizzando due diversi chip, cosa che avrebbe potuto generare degli artefatti nei risultati. Si era alzato un tale polverone che nel mese di Novembre gli stessi autori comunicarono a Science le proprie intenzioni di ricontrollare tutta l’analisi. Oggi, a più di un anno di distanza, Paola Sebastiani e soci hanno deciso di fare marcia indietro e ritirare l’articolo. Nella lettera pubblicata sull’ultimo numero di Science gli autori scrivono:

Dopo la pubblicazione online del nostro report “Genetic signatures of exceptional longevity in humans” abbiamo scoperto che errori tecnici nell’array Illumina 610 e un inadeguato protocollo per il controllo qualità avevano introdotto dei falsi positivi nei nostri risultati. Un laboratorio indpendente ha quindi praticato un controllo qualità molto stringente, e gli SNP ambigui sono stati rimossi; i dati risultanti sono stati validati utilizzando una piattaforma indipendente. Abbiamo quindi rianalizzato il dataset ridotto usando la stessa metodologia proposta nell’articolo. Crediamo che i risultati principali siano ancora supportati dai dati disponibili: 1) Un modello composto da molti SNP è in grado di distinguere accuratamente centenari e controlli; 2) I profili trovati sono raggruppabili in particolari firme genetiche; 3) queste firme sono associate all’età di insorgenza di malattie legate alla vecchiaia e ai soggetti più anziani. Tuttavia, poiché gli specifici dettagli della nuova analisi sono cambiati in modo sostanziale rispetto a quelli pubblicati in origine, ritiriamo il manoscritto originale e puntiamo a una nuova pubblicazione con i nuovi risultati.

Insomma, avevano ragione i critici: i metodi utilizzati nel lavoro presentavano dei problemi, e ovviamente i risultati finali ne hanno risentito. Ora non ci resta che aspettare la pubblicazione del nuovo articolo con i dati corretti. Non credo però che lo leggeremo su Science: forse la rivista più famosa del mondo inizia a essere stanca di prendere cantonate. I batteri mangia-arsenico vi dicono qualcosa?

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Pubblicato da su 22 luglio 2011 in Genetica personale, Salute, Scienza

 

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C’era una volta Science

C’era un tempo in cui Science era, insieme a Nature, una delle riviste scientifiche più prestigiose e stimate. Per un ricercatore, riuscire a pubblicare su Science era come per un calciatore vincere la Coppa del Mondo: ne seguivano fama e una carriera sempre più brillante. A giudicare da quello a cui stiamo assistendo in questi mesi, invece, sembra che non sia più così. Science non è più garanzia di qualità. O meglio, pare che gli editor abbiano scelto di sacrificare il rigore scientifico per premiare la scoperta eclatante, quella con più chance di ricevere risonanza presso i media.

L’ultimo episodio riguarda proprio l’articolo pubblicato la scorsa settimana e sbandierato dalla NASA come la scoperta scientifica che avrebbe cambiato per sempre la ricerca di vita extraterrestre. Non intendo accusare i giornali per il fatto di avere usato un po’ troppo spesso e a sproposito la parola “alieno”, questo era anche lecito aspettarselo (la stampa ci ha abituato a imprecisioni ben più grossolane). Qui si parla della solidità scientifica del lavoro stesso, criticata duramente da moltissimi ricercatori, primi fra tutti i microbiologi Rosie Redfield e Alex Bradley.

I contestatori sono riusciti a dimostrare in modo piuttosto convincente che le conclusioni a cui sono arrivati gli autori dell’articolo sui batteri mangia-arsenico sono state tratte in modo troppo frettoloso. In pratica, gli scienziati non hanno eseguito sufficienti esperimenti per mostrare che l’arsenico si fosse realmente incorporato nel DNA dei batteri del lago Mono oggetto dello studio. Secondo i detrattori, è molto probabile che i microrganismi non abbiano sostituito il fosforo con l’arsenico, come sostenuto dagli autori, ma che l’arsenico fosse semplicemente localizzato vicino al DNA. Per sciogliere ogni dubbio, sarebbe bastato mettere il DNA in acqua: un DNA contenente arsenico avrebbe dovuto sfaldarsi rapidamente, al contrario di uno basato sul fosforo. Uno potrebbe dire che il DNA non poteva contenere fosforo perché ce n’era troppo poco nel mezzo di coltura utilizzato, ma anche questa affermazione è stata contestata: Max Bradley ci ricorda che i batteri che vivono nel mar dei Sargassi possono contare su quantità molto più basse di fosforo, eppure riescono comunque a mantenere un DNA basato sul fosforo. Insomma, come dice Rosie Redfield, pare che gli autori del lavoro non abbiano fatto tutti gli esperimenti necessari per validare o meno le loro conclusioni, ma soltanto quelli che gli facevano comodo.

La NASA, che ha finanziato la ricerca, ci tiene ovviamente a fare una bella figura in questa storia e non ha preso molto bene queste critiche. Un suo portavoce ha dichiarato che non accetta contestazioni pubblicate su blog e siti internet, ma solo comunicazioni ufficiali su riviste scientifiche, che siano sottoposte cioè alla stessa revisione che ha subito il loro articolo. Non voglio entrare nel merito della questione, quella che voglio fare è semplicemente una domanda: possiamo ancora fidarci di Science? Ricordate la storia dei geni dei centenari, pubblicata quest’estate? Anche in quel caso arrivarono feroci contestazioni alla metodologia utilizzata, e anche in quel caso la rivista era Science. E se non possiamo fidarci di una delle riviste più prestigiose del mondo, allora di chi ci possiamo fidare?

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Pubblicato da su 8 dicembre 2010 in Scienza, Tecnologia, Varie

 

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