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Medicina genomica: successi, sfide e opportunità (Parte 2 – La cura dei tumori)

ResearchBlogging.orgEccoci alla seconda puntata della serie di post sulla medicina genomica (qui potete leggere la prima). Come ha influito la rivoluzione genomica sulla cura e la prevenzione della salute? Quali applicazioni cliniche sono ora possibili grazie ai risultati conseguiti dalla ricerca del DNA? Ebbene, se c’è un settore della medicina che è stato influenzato in modo determinante da queste scoperte è sicuramente l’oncologia. Non solo la cura dei tumori è oggi sempre più personalizzata, ciò che stiamo vivendo è un vero e proprio cambio di prospettiva per quanto riguarda l’approccio alla terapia. Si inizia infatti a classificare i tumori non più in base al tessuto malato, ma in funzione delle caratteristiche molecolari del tumore stesso: una mutazione nel genoma o l’espressione alterata di un gene diventano spesso fattori determinanti per caratterizzare un tumore e, di conseguenza, per scegliere la terapia più efficace.

herceptinAd essere onesti, l’idea che un tumore potesse essere curato in modo personalizzato risale a parecchi anni fa, molti anni prima che il genoma umano fosse sequenziato. Già negli anni 80, infatti, si era scoperto che il gene HER-2 era iperattivo nel 30% dei tumori al seno ed era associato a un peggioramento della prognosi. Nel 1998 l’azienda biotech Genentech (poi acquisita dalla Roche) lanciò sul mercato il trastuzumab (nome commerciale Herceptin®), un anticorpo che andava a colpire proprio HER-2. Fu in quel momento che la prospettiva della medicina personalizzata iniziò a farsi strada.

zelborafQualche anno dopo, furono introdotti i test per le mutazioni del gene EGFR, utili nella cura di un tipo di carcinoma polmonare: per i pazienti che presentavano queste mutazioni, infatti, la terapia a base di gefitinib (Iressa®) era più efficace. In modo speculare, si scoprì che i pazienti affetti da carcinoma metastatico del colon-retto che presentavano mutazioni nel gene KRAS erano più resistenti alle terapie con cetuximab (Erbitux®). Oggi, con il sequenziamento NGS (Next-Generation Sequencing) è possibile analizzare contemporaneamente più mutazioni in vari geni, e prescrivere la terapia con la maggior probabilità di successo. Tra l’altro, alcuni farmaci pensati per un tipo di tumore si stanno rivelando efficaci anche per tumori di altri tessuti: il vemurafenib (nome commerciale Zelboraf®), inizialmente progettato per i melanomi con una mutazione nel gene BRAF, sembra funzionare anche con un tipo particolare di leucemia.

Un’altra applicazione molto promettente che però necessita di ulteriori messe a punto è l’uso del sequenziamento NGS per la diagnosi precoce o per il monitoraggio di eventuali recidive: la cosa interessante, in questo caso, è il fatto che tutto questo si farà partendo da un semplice campione di sangue. Nella battaglia contro il cancro, la genomica si sta dimostrando sempre più un’arma straordinaria. Ma non c’è solo l’oncologia: nella prossima puntata vedremo come la genomica sta dando il suo prezioso contributo anche nella diagnosi delle malattie rare.


Jeanette J. McCarthy, Howard L. McLeod, & Geoffrey S. Ginsburg (2013). Genomic Medicine: A Decade of Successes, Challenges, and Opportunities Science Translational Medicine, 5 (189) : 10.1126/scitranslmed.3005785

 

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Identificata la mutazione dell’uomo elefante

Un gruppo di ricerca internazionale ha individuato la mutazione genetica responsabile della sindrome di Proteo. Non si tratta di una mutazione ereditaria, ma un’alterazione del genoma che avviene allo stadio embrionale: la mutazione si verifica in una singola cellula dell’embrione, e viene poi trasmessa a tutte le cellule figlie, le quali si differenzieranno successivamente in tessuti e organi. E’ proprio in questi tessuti che, a partire dai primi anni di vita, si manifesta la malattia: le cellule si moltiplicano senza freno, e i tessuti mutati crescono a una velocità maggiore rispetto a quelli sani.

Il malato più famoso è stato Joseph Merrick, che visse in Inghilterra nella seconda metà dell’800. Morì 27enne, dopo aver vissuto alcuni anni della sua breve vita lavorando come fenomeno da baraccone. Nel 1980 su di lui è stato girato anche un film, L’Uomo elefante, diretto da David Lynch.

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A causa della sua rarità e del fatto che la sindrome non si trasmette seguendo i classici schemi delle malattie ereditarie, fino ad oggi è stato difficile confermare l’ipotesi del mosaico genetico. Era necessario aspettare l’avvento delle nuove tecnologie di sequenziamento del DNA, e in particolare del sequenziamento dell’esoma, cioé la porzione di genoma che codifica per proteine. Gli autori dello studio pubblicato sul New England Journal of Medicine hanno identificato la mutazione responsabile nel gene AKT1: la variazione (una A al posto di una G) era presente nei tessuti malati di 26 pazienti su 29 analizzati, ed era invece assente sia nei tessuti sani degli individui malati, sia negli individui non affetti dalla sindrome.

Viste le evidenti similarità tra questa malattia e il cancro (in entrambi i casi le cellule si riproducono in modo incontrollato), non stupisce che il gene colpevole sia un oncogene, che guarda caso appare mutato in alcuni tumori. Il gene AKT1 risulta infatti iperattivo in entrambi i casi, e proprio per questo si sta pensando di curare le persone affette dalla sindrome di Proteo con gli stessi farmaci che si stanno studiando come antitumorali. Dal momento che il meccanismo è molto simile, ci sono buone possibilità che intervenendo tempestivamente si possa rallentare la progressione della malattia.

Nel frattempo, i ricercatori si concentreranno sull’Uomo Elefante: lo scheletro di Joseph Merrick è tuttora conservato presso il Royal London Hospital, e attende che qualcuno sveli finalmente il mistero della sua malattia. Per tutto il ventesimo secolo si pensava che Merrick fosse affetto da neurofibromatosi, e solo nel 1986 qualcuno avanzò l’ipotesi della sindrome di Proteo. Ora che la mutazione responsabile è nota, si potrà risolvere definitivamente la questione con un test del DNA.


Lindhurst, M., Sapp, J., Teer, J., Johnston, J., Finn, E., Peters, K., Turner, J., Cannons, J., Bick, D., Blakemore, L., Blumhorst, C., Brockmann, K., Calder, P., Cherman, N., Deardorff, M., Everman, D., Golas, G., Greenstein, R., Kato, B., Keppler-Noreuil, K., Kuznetsov, S., Miyamoto, R., Newman, K., Ng, D., O’Brien, K., Rothenberg, S., Schwartzentruber, D., Singhal, V., Tirabosco, R., Upton, J., Wientroub, S., Zackai, E., Hoag, K., Whitewood-Neal, T., Robey, P., Schwartzberg, P., Darling, T., Tosi, L., Mullikin, J., & Biesecker, L. (2011). A Mosaic Activating Mutation in Associated with the Proteus Syndrome New England Journal of Medicine DOI: 10.1056/NEJMoa1104017

 
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Pubblicato da su 29 luglio 2011 in Medicina, Salute, Scienza

 

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Sequenziato il genoma dell’eterocefalo glabro, il roditore con i superpoteri

E’ brutto, molto brutto. Vive sottoterra, ci vede pochissimo ed è completamente privo di peli. Si chiama eterocefalo glabro, ed è uno degli animali più bizzarri che la natura abbia creato. Questo roditore africano, però, non è diventato famoso solo per il suo discutibile aspetto fisico, ma anche e soprattutto per alcune straordinarie capacità, che hanno affascinato i ricercatori per molti anni.

Tanto per cominciare, è incredibilmente longevo. Può vivere infatti fino a 30 anni, molto di più rispetto ad altri animali delle sue dimensioni: un ratto, ad esempio, può raggiungere al massimo i 4-5 anni. La sua eccezionale longevità è testimoniata dal grafico sottostante, dove sono messe in relazione, per diversi animali, la durata massima della vita e la massa corporea: tra gli animali più grandi l’uomo è uno dei più longevi, ma tra quelli con dimensioni ridotte il nostro eterocefalo spicca nettamente!

E i suoi superpoteri non finiscono qui: questi strani mammiferi sono capaci di camminare all’indietro e di consumare pochissimo ossigeno, due caratteristiche importanti per chi vive sottoterra. Inoltre, possono ferirsi, graffiarsi o bruciarsi senza provare dolore, perché mancano della sostanza P, un neurotrasmettitore che trasmette al cervello i segnali dolorosi. Infine, come se tutto ciò non bastasse a ridare dignità a questo roditore, l’eterocefalo glabro non si ammala quasi mai di cancro: è una resistenza innata la sua, che affonda le radici nel DNA. Grazie alla combinazione dei geni p27 e p16, questo animale riesce ad arrestare la proliferazione delle cellule cancerose ben prima che queste diventino un problema, e la letteratura scientifica, infatti, non ha mai riportato casi di eterocefali glabri morti di cancro.

Spero di avervi convinto del fatto che questo è un animale speciale, sotto molti punti di vista. Non sorprende quindi che qualcuno abbia deciso di sequenziarne il genoma: proprio in queste ore l’Università di Liverpool ha annunciato di aver terminato la prima bozza e di aver pubblicato i dati a questo indirizzo internet. La sequenza genomica completa dell’eterocefalo, lunga quasi 2,8 miliardi di basi (poco meno del genoma umano), sarà analizzata in dettaglio nei prossimi mesi, per studiare ad esempio i meccanismi di riparazione del DNA che permettono a questo roditore di vivere così a lungo, e di non soffrire delle malattie tipiche dell’invecchiamento.

Gli scienziati potranno inoltre studiare le basi genetiche di un’altra caratteristica molto particolare di questo animale: l’eterocefalo glabro è infatti uno degli unici due mammiferi con una struttura sociale simile a quella di api e formiche (l’altro mammifero eusociale è il Cryptomys damarensis, sempre della stessa famiglia). Le femmine della colonia sono tutte sterili, ad eccezione della regina; quando questa muore, un’operaia la sostituisce diventando fertile. Quanto ai maschi, un terzo di loro può accoppiarsi con la regina, mentre gli altri, da bravi operai, procurano il cibo e difendono il nido.

Che vita affascinante quella degli eterocefali! Chi di noi non vorrebbe rinascere eterocefalo glabro? Prima di fare domanda per un cambio di specie, però, sappiate che questi mammiferi hanno una dieta particolare: mangiano tuberi, ma non disdegnano neppure i loro stessi escrementi. Come tanti altri animali, sono infatti coprofagi.

Fonti:

 
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Pubblicato da su 6 luglio 2011 in Scienza

 

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Cromosomi che esplodono

Il cancro è una malattia del genoma. Si manifesta infatti quando il nostro DNA subisce mutazioni in geni chiave per la regolazione della crescita cellulare. Fino a poco tempo fa, si pensava che queste mutazioni si accumulassero in modo progressivo nel corso del tempo, danneggiando uno alla volta diversi meccanismi di controllo delle cellule. Grazie al sequenziamento genomico, un gruppo di ricerca inglese ha ora scoperto che i tumori possono insorgere anche secondo un’altra modalità, che interesserebbe il 2-3% dei casi: il cancro potrebbe infatti essere provocato anche da un unico catastrofico evento, in cui interi cromosomi vengono distrutti.

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Non solo un lento accumulo progressivo di piccole mutazioni del Dna, ma anche un unico, “catastrofico” evento in cui interi cromosomi vengono distrutti può portare allo sviluppo dei tumori. A suggerirlo è un nuovo studio apparso su Cell, che porta la firma dei ricercatori del Wellcome Trust Sanger Institute di Cambridge (Gb), guidati da Peter J. Campbell.

Analizzando una serie di campioni di tessuti tumorali, i ricercatori inglesi hanno individuato alcuni casi in cui uno solo dei 46 cromosomi che compongono il genoma umano appariva completamente danneggiato: alcuni geni mancavano, mentre altri erano presenti in più copie.

La particolare tipologia del danno fa pensare che esso non sia dovuto all’accumulo, nel tempo, di una serie di mutazioni, ma piuttosto a un singolo terribile evento (chiamato cromotripsi), in cui il cromosoma si è letteralmente polverizzato in decine o centinaia di frammenti, poi maldestramente riassemblati dalla cellula. Le conseguenze possono essere molto gravi per gli equilibri cellulari: geni che promuovono il cancro (oncogeni) possono essere improvvisamente amplificati, mentre possono perdersi quelli oncosoppressori.

Dalle analisi genetiche effettuate dai ricercatori, la cromotripsi sembra essere la causa del 2-3 per cento dei tumori. La si osserva in particolare nei tumori delle ossa: nel caso dell’osteosarcoma, infatti, ne sono interessati il 25 per cento circa dei campioni esaminati. Resta ancora da chiarire quale possa essere la causa scatenante di un danno così devastante. Tra le possibili ipotesi, gli studiosi stanno considerando le radiazioni ionizzanti come i raggi X.


Stephens, P., Greenman, C., Fu, B., Yang, F., Bignell, G., Mudie, L., Pleasance, E., Lau, K., Beare, D., & Stebbings, L. (2011). Massive Genomic Rearrangement Acquired in a Single Catastrophic Event during Cancer Development Cell, 144 (1), 27-40 DOI: 10.1016/j.cell.2010.11.055

Fonte: M. Colaiacovo – www.galileonet.it

Image credit: Cell

 
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Pubblicato da su 11 gennaio 2011 in Medicina, Salute, Scienza

 

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Le mie riflessioni prima dello sputo

Non ho resistito, l’ultima offerta della 23andMe era troppo ghiotta. Sono andato sul sito e ho fatto il mio ordine, spendendo circa 120 euro comprese le spese di spedizione. In attesa di avere davanti a me il kit e di spedire la mia saliva (e quindi il mio DNA) al laboratorio convenzionato che effettuerà l’analisi, vorrei condividere con i lettori del blog alcune riflessioni. Niente di complicato comunque: il DNA Dilemma di Mary Carmichael era tutta un’altra cosa.

Innanzitutto, perché voglio fare questo test? Certamente non per scoprire di cosa morirò, e nemmeno per conoscere le malattie che mi attendono in futuro. Queste cose la 23andMe non me le dirà, così come non me le dirà praticamente nessun altro test genetico attualmente sul mercato. E’ vero, sul sito dell’azienda americana è riportato un lungo elenco di patologie per le quali è possibile calcolare un “rischio genetico”, basato su studi di associazione pubblicati su prestigiose riviste scientifiche internazionali. Tuttavia, è bene ricordare che sebbene le varianti genetiche testate siano davvero presenti in modo significativo negli individui malati, da qui a dire che la variante trovata predice l’insorgenza della malattia, beh, di strada da fare ce n’è parecchia. Sinceramente sono già più che soddisfatto del test Nutrigene che ho fatto qualche tempo fa, e non ci sono molte cose utili che la 23andMe potrà dirmi in più a proposito della mia salute.

L’unica cosa che sarà veramente interessante scoprire è la mia sensibilità ai farmaci: nel caso sfortunato in cui ne dovessi avere bisogno, grazie ai risultati del test conoscerò la dose ottimale per il mio genotipo, basata sulle capacità di assorbimento e di metabolismo che il mio corpo ha nei confronti del singolo medicinale. Questo mi permetterà di massimizzare l’efficacia di un eventuale trattamento, minimizzando la sua tossicità e i suoi effetti collaterali. A volerla dire tutta, per quanto riguarda la salute ci sarebbe un altro aspetto utile nei test offerti dalla 23andMe: si tratta di quei geni che vengono analizzati per scoprire se si è portatori di malattie a connotazione fortemente genetica (il cosiddetto “carrier status“). Non è qualcosa che riguarda direttamente me, ma i miei futuri figli: quasi sempre si tratta infatti di malattie genetiche recessive, che si manifestano cioè solo quando si hanno due copie del gene malfuzionante. Il punto è che si tratta perlopiù di mutazioni rare nel gruppo etnico a cui apparteniamo sia io sia la donna con cui prevedo di avere dei figli, perciò posso stare relativamente tranquillo.

Un caso particolare di carrier status è quello per i geni BRCA1 e BRCA2, coinvolti nel cancro al seno e all’ovaio, per i quali la 23andMe testa tre mutazioni. Anche qui si tratta di varianti comuni negli ebrei Ashkenazi, ma rare negli europei. Il problema è che in questo caso specifico basta una sola copia difettosa di uno di questi geni per aumentare di molto le possibilità di avere il cancro. Se scoprissi di avere una di queste mutazioni come reagirei? Per quello che riguarda me stesso, non sarei particolarmente preoccupato: queste mutazioni sono molto più rischiose per le donne che per gli uomini, benché il rischio di cancro alla prostata effettivamente ci sia. Anche qui, la questione si sposta più che altro su una eventuale figlia che potrei avere in futuro: se sfortunatamente ereditasse questa mutazione (la possibilità di trasmettergliela sarebbe del 50%), il cancro al seno o all’ovaio diventerebbero per lei molto più probabili rispetto a una donna con dei geni BRCA perfettamente funzionanti. Leggendo nella scheda della 23andMe, però, scopro che le percentuali di rischio aumentano in modo veramente preoccupante solo a partire dai 40-50 anni, e allora faccio questa riflessione: è possibile che nel 2060 il cancro non sia ancora stato sconfitto? O che non siano state messe a punto delle strategie di prevenzione efficaci? Beh, sarò eccessivamente ottimista forse, ma ho troppa fiducia nella scienza per credere che tra cinquant’anni saremo ancora tormentati da questo problema. Avremo altri guai, senz’altro, ma il cancro non ci sarà più. Io ne sono sicuro.

La verità è che il test della 23andMe io lo faccio per un solo motivo: curiosità. Pura e semplice curiosità. Probabilmente avrei pagato quei 120 euro anche soltanto per avere la lista del milione di SNP che possono essere esaminati dal nuovo chip, senza pretendere nessun tipo di interpretazione. Me la sarei fatta da solo l’interpretazione, andando a controllare il mio genoma ogni volta che sarebbe stata scoperta una nuova variante genetica associata a questa o a quella condizione. Ce l’ho, ce l’ho, mi manca. Come le figurine insomma. Banalizzo troppo dite? Beh il mio approccio alla vita è questo. E finché la scienza alla base di queste scoperte non sarà più solida, continuerò a prenderle per quello che sono, senza drammi esistenziali e ricordandomi sempre che nel DNA non c’è scritto il nostro destino. Ah, dimenticavo, sono molto curioso anche per la parte di genealogia genetica: da quali aree del mondo arrivano i miei cromosomi? Ho qualche lontano cugino genetico?

Mi rendo conto che per molti la curiosità non sarebbe un motivo sufficiente per fare un test del genere, e infatti ho scelto di acquistarlo solo nel momento in cui il costo era tagliato dell’80%. A prezzo pieno non l’avrei mai comprato: troppo costoso per un test di utilità modesta. Ma a parte questo, esiste forse una spiegazione logica e razionale per cui uno dovrebbe spendere 700 euro per comprare l’ultimo modello di iPhone avendo già la versione precedente, perfettamente funzionante? Ovviamente no, eppure il mondo è pieno di geek del genere. Ecco, consideratemi un geek del DNA, un genegeek!

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Pubblicato da su 29 novembre 2010 in Genetica personale, Medicina, Nutrizione, Salute

 

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