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Gli hacker del genoma

Il nostro DNA, così come quello di tutte le specie viventi, è composto da una lunga catena di mattoncini chiamati nucleotidi. I nucleotidi possono presentarsi in quattro forme all’interno delle nostre cellule: adenina (A), citosina (C), guanina (G) e timina (T). Ogni singola proteina che fabbrichiamo è codificata nel nostro genoma secondo uno schema che si basa sulle triplette: gli elementi fondamentali delle proteine (gli aminoacidi) sono infatti determinati da specifiche triplette di nucleotidi. Se ad esempio la cellula legge AAA, sa che in quel punto della proteina dovrà inserire una lisina, se legge TTC sa che dovrà inserire una fenilalanina. E’ il famoso codice genetico, il codice che associa a ogni tripletta sul DNA (o codone) uno specifico aminoacido.

Non serve una laurea in statistica per calcolare il numero dei possibili codoni (e quindi il numero di possibili aminoacidi) ottenibili con quattro nucleotidi: sono 4 elevato alla terza, cioè 64.

La cosa interessante è che gli aminoacidi delle nostre cellule, però, non sono 64, ma soltanto 20: il codice genetico è infatti degenerato, esistono cioè più triplette che codificano per lo stesso aminoacido. Ovviamente ci sono delle ragioni evolutive alla base di tutto ciò, ma pensate per un attimo a quante possibili nuove proteine potremmo realizzare avendo a disposizione 64 mattoncini diversi invece che 20!

Deve essere passato un pensiero del genere nella testa di Farren Isaacs e dei suoi colleghi, quando hanno iniziato il lavoro che li ha portati sull’ultimo numero di Science. Gli autori hanno dimostrato di poter sostituire, nel genoma del batterio Escherichia coli, tutti i codoni TAG con un codone sinonimo (TAA). Le due triplette non codificano in realtà per un aminoacido, ma piuttosto per un segnale di stop: quando la cellula li trova, sa che la proteina è terminata. Poiché entrambi i codoni hanno lo stesso significato, i batteri avrebbero dovuto vivere serenamente senza grossi traumi. Ed è proprio ciò che è accaduto.

ResearchBlogging.orgPer arrivare a questo risultato gli scienziati hanno dovuto fare le cose gradualmente, seguendo una procedura laboriosa che combinava due tecniche dall’acronimo simile: MAGE e CAGE. Con la prima, messa a punto dallo stesso gruppo due anni fa, hanno creato 32 ceppi di Escherichia coli che avevano ciascuno un diverso set di codoni mutati, 10 codoni per la precisione. La seconda tecnica ha permesso di mettere insieme tutte le mutazioni, sfruttando il fatto che i batteri possono scambiarsi dei pezzi di DNA (è il fenomeno della coniugazione batterica). La CAGE è una specie di fase eliminatoria nei tornei di calcio: si parte dai sedicesimi di finale (32 ceppi con 10 mutazioni l’uno), si passa agli ottavi (16 ceppi con 20 mutazioni), ai quarti (8 con 40), alle semifinali (4 con 80) e alla finale (2 con 160). Il ceppo “vincitore” si ritroverà quindi con tutti i suoi 314 codoni TAG sostituiti dal codone TAA.

Interessante – direte voi – ma a che serve tutta questa trafila? Tanto per cominciare, serve a far invidia all’altro grande nome della biologia sintetica Craig Venter, che – immagino un po’ stizzito – ha già puntualizzato che “loro i genomi li scrivono da zero”. Battute a parte, le possibili applicazioni di questo lavoro non mancano. La tripletta eliminata dal genoma potrebbe essere utilizzata ad esempio per codificare un aminoacido diverso dai 20 standard: questo favorirebbe la creazione di nuove molecole farmacologicamente attive, appartenenti a classi completamente nuove rispetto ai farmaci a cui siamo abituati. In un lontano futuro, poi, potremmo ad esempio realizzare esseri viventi resistenti ai virus. Quando invadono le cellule, i virus schiavizzano l’ospite costringendolo a lavorare duramente per fabbricare le sue proteine; ma se l’ospite in questione ha imparato un codice genetico diverso, le proteine risultanti saranno tutte sballate e completamente inutili per l’invasore.

Image credit: Harry Campbell

Altri link:


Isaacs, F., Carr, P., Wang, H., Lajoie, M., Sterling, B., Kraal, L., Tolonen, A., Gianoulis, T., Goodman, D., Reppas, N., Emig, C., Bang, D., Hwang, S., Jewett, M., Jacobson, J., & Church, G. (2011). Precise Manipulation of Chromosomes in Vivo Enables Genome-Wide Codon Replacement Science, 333 (6040), 348-353 DOI: 10.1126/science.1205822

 
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Pubblicato da su 16 luglio 2011 in Scienza, Tecnologia

 

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Anche Craig Venter sbaglia

Ricordate la grande scoperta di Craig Venter dell’anno scorso? Lo scienziato americano era riuscito a creare un organismo dotato di un genoma completamente sintetico, soprannominandolo Synthia. E’ stata la notizia del 2010 per quanto riguarda la genomica, ma a quanto pare anche Venter può commettere errori.

Per riconoscere la sua creatura, lo scienziato aveva inserito nel genoma sintetico tre citazioni, rispettivamente di Joyce, Oppenheimer e Feyman. Le citazioni erano codificate secondo il codice genetico classico: a tre lettere del DNA corrisponde un aminoacido, a sua volta rappresentato con una lettera. E’ in questo modo che Venter è riuscito a scrivere le tre frasi seguenti:

“To live, to err, to fall, to triumph, to recreate life out of life.” — James Joyce
“See things not as they are, but as they might be.” — J. Robert Oppenheimer
“What I cannot build, I cannot understand.” — Richard Feynman

Ahimé, si è poi scoperto che la citazione di Feyman era sbagliata. Come si vede da questa foto, Feyman poco prima di morire aveva scritto su una lavagna la frase: “What I can not create, I do not understand.” E’ stato lo stesso Venter a riconoscere pubblicamente l’errore in una recente conferenza, dopo che questo gli era stato segnalato dalla scuola di Caltech, dove il fisico quantistico insegnò per molti anni. “Nessun problema – ha dichiarato Venter – Abbiamo sbagliato? Correggeremo l’errore.”

Molti hanno accusato Venter di giocare a fare Dio: ora sappiamo che anche Dio può sbagliare.

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Pubblicato da su 29 marzo 2011 in Scienza, Tecnologia, Varie

 

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“Il DNA è il software della vita”: intervista a Craig Venter

Craig Venter è una specie di rock star nel mondo della genomica, e come tutte le rock star è tanto geniale quanto ambizioso, così convinto delle proprie idee e delle proprie capacità da risultare perfino arrogante. E’ un dato di fatto, però, che lui è sempre stato il primo: prima persona ad avere un genoma sequenziato, prima bozza e versione completa del genoma umano, e ora le prime cellule sintetiche. Tutte le grandi scoperte fatte dalla genomica negli ultimi anni hanno sempre portato la firma di Craig Venter. Quella che segue è una recentissima intervista allo scienziato americano, realizzata dalla CBS News e della quale trovate un testo scritto a questo indirizzo, nel caso vi sfuggisse qualcosa (l’intervista è in inglese).

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Pubblicato da su 22 novembre 2010 in Business, Medicina, Salute, Scienza, Tecnologia, Varie

 

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Verso la medicina personalizzata: ecco i risultati preliminari del progetto 1000 Genomi [Wired]

Questo è un bel periodo per me. Dopo aver pubblicato due articoli su Galileo, questa volta – sempre tramite la gentilissima Elisa Manacorda, direttore del giornale – sono riuscito a realizzare un mio sogno personale: sul sito di Wired Italia questa mattina potete leggere un pezzo che porta la mia firma. L’argomento è il progetto 1000 Genomi, che proprio oggi ha pubblicato su Nature i risultati della fase pilota: i dati preliminari sono già molto interessanti, e lasciano ben sperare per il futuro.

Il suo ambizioso obiettivo è chiaro sin dal nome: “The 1.000 Genomes Project”. E anche lo sforzo scientifico ha un che di mastodontico, visto che a capo di questo gigantesco progetto ci sono istituzioni e centri di ricerca di altissimo livello: il Wellcome Trust Sanger Institute di Hinxton (Gb), l’Istituto di Genomica di Pechino, e il National Human Genome Research Institute (Nhgri), parte dei National Institutes of Health (Nih) negli Stati Uniti.

Il perché di tanto dispendio di energie (e di denari: almeno 50 milioni di euro) è presto detto: il progetto ha intenzione di identificare la maggior parte delle varianti nel genoma umano che abbiano una frequenza di almeno l’uno per cento nella popolazione studiata. L’idea è insomma quella di tracciare la prima mappa completa dei geni collegati alle malattie, rare e meno rare, che affliggono il genere umano.

I risultati preliminari della fase pilota di questo immenso sforzo scientifico hanno appena visto la luce, come comunica un articolo su Nature di questa settimana. Al momento sono stati sequenziati 179 genomi appartenenti a individui di quattro popolazioni diverse, mentre per altre 697 persone il sequenziamento si è concentrato solo sulla porzione di Dna che codifica per delle proteine. Per completare il quadro, sono stati analizzati i genomi di due intere famiglie, allo scopo di scoprire il numero di mutazioni che si verificano nel Dna nel passaggio tra due generazioni. In totale, sono stati identificati 15 milioni di polimorfismi SNP (cioè variazioni del genoma in cui cambia una sola lettera del codice), scoperte un milione di piccole inserzioni e delezioni, e circa 20mila varianti strutturali di dimensioni maggiori.

La ricerca genomica si appresta dunque a entrare in una nuova fase, in cui non ci si limiterà a caratterizzare singole posizioni del genoma, ma si ricorrerà sempre più spesso al sequenziamento dell’intero codice genetico. I costi di questa tecnologia sono in continua diminuzione, e sempre più laboratori in tutto il mondo sono impegnati in questo sforzo: è verosimile, secondo la rivista britannica, che entro la fine del 2011 più di 30mila individui avranno il proprio genoma sequenziato. L’analisi di questa enorme mole di dati potrebbe, un giorno non troppo lontano, portare la medicina personalizzata – cioè adattata al profilo genetico di ciascuno – nella vita di tutti i giorni.

Il progetto – o meglio, l’idea di esplorare metodicamente l’intero patrimonio genetico umano – affonda le sue radici nel 2001, quando il consorzio pubblico guidato da Francis Collins e l’azienda privata Celera Genomics di Craig Venter annunciarono al mondo di aver completato il primo sequenziamento del genoma. I più ottimisti videro in questo straordinario risultato scientifico l’alba di una nuova era per la salute umana. A distanza di dieci anni, tuttavia, la medicina personalizzata non è ancora entrata a far parte della routine. La ragione di questo parziale insuccesso risiede nel fatto che per anni i ricercatori si sono interessati soltanto all’analisi delle varianti comuni, cioè presenti in almeno il cinque per cento della popolazione: le varianti scoperte fino ad ora si sono rivelate però insufficienti, perché producono un effetto minimo sulla possibilità che si manifesti o meno una malattia.

Oggi la ricerca inizia a pensare che questa “ereditabilità mancante”, come viene chiamata, sia da attribuire all’azione combinata di varianti rare, che tuttavia possono essere individuate soltanto con un sequenziamento completo del genoma.

E’ proprio in quest’ottica che ha preso il via, nel 2008, il progetto 1000 Genomi. Il completamento dell’immenso database è previsto per la fine del 2011. Ma già ora, spiegano i ricercatori che fanno capo al consorzio internazionale, risulta chiaro che ciascun individuo in media è portatore di circa 250-300 varianti legate a una perdita di funzionalità del gene, e altre 50-100 implicate in malattie ereditarie. La preziosa banca dati è a disposizione di tutta la comunità scientifica per la ricerca di associazioni tra Dna e malattie.

The 1000 Genomes Project Consortium “A map of human genome variation from population-scaled sequencing” Nature 2010, 467: 1061-1073

 
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Pubblicato da su 28 ottobre 2010 in Medicina, Salute, Scienza

 

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BCI 2010 – Simulazioni 3D, filosofia e… baffi di topo

Questa settimana ho partecipato alla scuola estiva BCI (Biology Computation and Information), organizzata dall’Università di Trieste nella cittadina di Dobbiaco, sulle alpi altoatesine. A tenere le lezioni c’erano tre esperti nel settore della bioinformatica, venuti dagli Stati Uniti e dall’Inghilterra per raccontare la loro esperienza come studiosi di fenomeni biologici mediante l’utilizzo di tecniche computazionali.

Jasmin Fisher, del Microsoft Research Centre di Cambridge, ha parlato delle sue simulazioni di processi biologici, come lo sviluppo della vulva del verme Caenorhabditis elegans: utilizzando delle reti chiamate state charts, il gruppo della Fisher è riuscito a riprodurre su un computer il differenziamento di specifiche cellule di questo organismo, che in natura avviene grazie a particolari segnali chimici. Il team inglese si è dedicato anche alla modellizzazione di altri fenomeni di vario genere, più o meno utili, ma di sicuro effetto scenografico, specie quando si è passati alle simulazioni 3D. I tool per la visualizzazione dei complicati processi modellizzati sono sviluppati dallo stesso gruppo, che si è posto come obiettivo di progettare software il più possibile user-friendly, adatti cioè ai biologi che poi li dovranno utilizzare.

Un po’ più impegnative sono state le lezioni di Bud Mishra della New York University. Filosofia, logica e statistica sono le carte messe sul tavolo dal professore di informatica indiano, nel tentativo di tratteggiare con precisione la differenza tra il concetto di correlazione e quello di causalità. Emblematico l’esempio del barometro: quando la pressione scende il barometro lo segnala, e poco dopo si scatena un temporale. Potremmo ingenuamente ritenere che sia stato il barometro a provocare la tempesta, quando in realtà i due eventi si verificano insieme semplicemente perché hanno una causa comune. Che scoperta, direte voi. Eppure queste sono le stesse conclusioni a cui si potrebbe erroneamente giungere quando, ad esempio, si cercano i geni responsabili di una certa malattia. Ecco perché è importante affrontare questi problemi con attenzione e soprattutto con gli strumenti logico-matematici corretti.

Il pezzo grosso tra gli speaker, però, era certamente Eugene Myers, l’uomo che ha inventato l’algoritmo di BLAST: per chi non lo sapesse, BLAST è il programma che tutti i biologi del mondo utilizzano ogni giorno per fare ricerche di similarità di sequenza nelle banche dati pubbliche. Dopo aver contribuito al sequenziamento del genoma umano lavorando alla Celera Genomics di Craig Venter, però, Myers ha deciso di cambiare completamente settore, passando dalla genomica all’analisi di immagini. Secondo il brillante informatico americano, infatti, il modo migliore per capire la biologia è osservarla, vederla in azione. Lo strumento utilizzato è il classico microscopio, ma questa volta, grazie agli algoritmi, le immagini acquistano un aspetto quantitativo che prima l’occhio umano non poteva registrare. Ecco allora che nasce un programma per localizzare le vibrisse di un topo mentre si muovono, o il codice che permette al computer di memorizzare il disegno articolato delle ali di un moscerino della frutta. Lungi dall’essere semplici esercizi di stile, questi algoritmi consentono di tradurre i pixel in numeri e danno la possibilità di scoprire dettagli impercettibili e relazioni che altrimenti sarebbero passate inosservate.

 
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Pubblicato da su 24 settembre 2010 in Scienza, Tecnologia

 

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