GenoMIX #21 – Gennaio 2012

Tecnologia – Il 2012 è iniziato col botto. La Life Technologies ha presentato il nuovo sequenziatore Ion Proton, macchina in grado di sequenziare un genoma umano al prezzo di mille dollari, e in un solo giorno di lavoro. Il traguardo dei mille dollari è stato quindi raggiunto, una conquista che permetterà alla ricerca scientifica di viaggiare sempre più veloce. I leader del mercato di seconda generazione (Illumina) non hanno fatto attendere la loro replica, annunciando il sequenziatore HiSeq 2500, anch’esso in grado di leggere un genoma umano in 24 ore. Al duello per il predominio del mercato sta partecipando anche il terzo incomodo, la Roche, che qualche giorno fa ha lanciato un’offerta pubblica di acquisto su Illumina.

Teorie – Se la ricerca ha così tanto bisogno di sequenziatori low-cost è perché molti credono che le varianti rare custodiscano gran parte della cosiddetta “ereditabilità mancante” per quanto riguarda le malattie multifattoriali, visto e considerato il fatto che lo studio delle varianti comuni non ha dato i risultati sperati. Tuttavia, non tutti pensano che il sequenziamento massivo sia l’unica strada percorribile: secondo un recente articolo pubblicato su PNAS, le interazioni tra le varianti genetiche che sono già state scoperte sarebbero sufficienti per spiegare gran parte dell’ereditabilità di queste malattie (gli autori parlano di “ereditabilità fantasma”). Si tratta di disquisizioni statistiche abbastanza raffinate, vi basti sapere che nella comunità scientifica c’è un acceso dibattito sull’argomento.

Malattie rare – Venendo alle vere e proprie scoperte, segnalo che questo mese sono state identificate le basi genetiche di diverse malattie rare, tra cui la sindrome di Myhre, la sindrome di Kabuki e la paraplegia spastica ereditaria. Tutti e tre questi studi hanno visto il contributo determinante di ricercatori italiani, mi fa piacere ricordarlo.

Evoluzione – Un interessante articolo pubblicato su Science dimostra come l’evoluzione di nuovi tratti può avvenire in tempi rapidissimi in particolari condizioni. Protagonista del lavoro è un virus, il fago Lambda, che è stato in grado di evolvere – con una manciata di mutazioni – la proteina che gli serviva per attaccare la sua vittima (il batterio Escherichia coli). Parlando di evoluzione a livello macroscopico, segnalo invece l’articolo pubblicato su PNAS in cui si identifica, grazie alla genomica, l’origine temporale e geografica dei cavalli moderni: 130mila anni fa, in Asia.

Errata corrige – Nel mese di gennaio sono tornati alla ribalta due studi che all’epoca della pubblicazione fecero scalpore. Il primo riguardava la scoperta di geni responsabili della longevità, il secondo è il celebre articolo firmato dalla ricercatrice Wolfe-Simon sui batteri mangia-arsenico. Qualche settimana fa i geni dei centenari sono stati ripubblicati, riveduti e corretti, su PLoS One (il lavoro originale era stato ritirato dagli stessi autori); l’esistenza dei batteri mangia-arsenico è stata invece smentita dagli esperimenti condotti da una nota microbiologa americana, e pubblicati sul suo stesso blog.

ARTICOLO DEL MESE
Zuk et al “The mystery of missing heritability: Genetic interactions create phantom heritability”, PNAS 2012

 

GenoMIX #20 – Dicembre 2011

Una ricerca pubblicata su Cell questo mese ha rischiato di mettere in discussione niente meno che la teoria di Darwin, facendo scrivere ad alcuni commentatori che era giunto il momento di rispolverare le idee del caro vecchio Lamarck. Si parla in effetti di una scoperta abbastanza sconvolgente: pare che i vermi Caenorhabditis elegans, utilizzatissimi nei laboratori di tutto il mondo, abbiano la capacità di trasmettere alla progenie, e per centinaia di generazioni, un tratto acquisito (la resistenza a un virus). Il fatto che questo avvenga senza coinvolgere il DNA ha sorpreso molti, ma qualcun’altro invece cerca di raffreddare i toni: in questo post il prof. Mandrioli spiega perché non ha senso rimettere in gioco Lamarck.

Il secondo grande risultato scientifico di Dicembre è stato quello conseguito da uno studio con un’ampia partecipazione italiana, che è stato in grado di individuare 68 regioni genomiche coinvolte nel volume e nel numero delle piastrine. I ricercatori ci sono arrivati studiando 70mila individui e utilizzando sofisticate tecniche bioinformatiche, e ora possono vedere il proprio nome sulla Nature.

Merita una segnalazione anche una notizia che riguarda in realtà soltanto gli Stati Uniti, ma che dà un’idea di quanto si stia puntando sulla medicina personalizzata. L’NIH ha infatti annunciato di voler investire 461 milioni di dollari su questo settore, suddividendo l’investimento in progetti già avviati e progetti nuovi, come quello del Clinical Sequencing Exploratory Research Project, che si occuperà di studiare l’impatto delle nuove tecnologie di sequenziamento genomico nella pratica clinica.

 

Consigli di lettura per un Natale scientifico

Il Natale si avvicina, e come tutti gli anni anche stavolta il pensiero va alla lista dei regali da fare ad amici e parenti. Se non sapete che pesci pigliare, mi permetto di darvi qualche piccolo suggerimento per un Natale “scientifico”. Chi è appassionato di evoluzione non può perdersi l’ultimo saggio di Telmo Pievani “La vita inaspettata – Il fascino di un’evoluzione che non ci aveva previsto”. Ne “Il biologo furioso – Provocazioni d’autore tra scienza e politica”, invece, il professore Carlo Alberto Redi esplora temi scottanti come le cellule staminali e gli OGM con un approccio lucido e irriverente.

Degno di nota è “La vita immortale di Henrietta Lacks”, il capolavoro della giornalista americana Rebecca Skloot, in cui si narra l’affascinante storia della linea cellulare HeLa: grazie a queste cellule sono state fatte moltissime scoperte scientifiche, ma prima di questo libro la loro origine era sconosciuta ai più. Passando alla fantascienza, suggerisco “Infezione genomica” di Giovanni Burgio.

Segnalo infine tre libri che in Italia non sono ancora usciti, ma che trattano più da vicino gli argomenti di questo blog. Se l’inglese non vi fa paura, si tratta sicuramente di letture interessanti. Sto parlando di “The $1000 Genome” di Kevin Davies, “Here is a Human Being – At the Dawn of Personal Genomics” di Misha Angrist e “My beautiful genome” di Lone Frank.

 

GenoMIX #19 – Novembre 2011

Dove non arriva l’archeologia, arriva la genomica: sembra questo il messaggio che vogliono comunicarci le scoperte scientifiche di questo mese. Ma andiamo con ordine (cronologico). Ricercatori cinesi hanno scoperto con un’analisi bioinformatica che gli esseri umani nella loro evoluzione hanno acquisito 60 nuovi geni, assenti negli altri primati: sono geni attivi in diversi tessuti, soprattutto nella corteccia cerebrale. La ricerca, pubblicata su PLoS Genetics, sembra ipotizzare un tasso di formazione di nuovi geni molto più alto del previsto, pari a circa 10-12 geni ogni milione di anni.

Uno dei geni più interessanti per chi studia l’evoluzione umana è FOXP2. Rispetto agli scimpanzé, gli esseri umani hanno una forma mutata di questo gene, che secondo gli scienziati potrebbe essere alla base della nascita del linguaggio nei nostri antenati. Al Max Planck di Leipzig, in Germania, stanno conducendo esperimenti interessanti: inserendo in topi di laboratorio la versione umana del gene FOXP2, sembra che i roditori diventino più intelligenti e producano squittii differenti rispetto ai topolini normali. I dati sono stati presentati un paio di settimane fa a un meeting di neuroscienze.

Dopo aver imparato a parlare i nostri antenati hanno colonizzato quasi tutte le terre emerse, esplorando aree geografiche molto diverse una dall’altra, e anche qui la genomica può esserci d’aiuto. Un articolo pubblicato su PLoS Genetics ci dice infatti che a guidare l’evoluzione dell’uomo durante la colonizzazione della Terra non sono state tanto l’alimentazione o il clima, ma piuttosto gli organismi patogeni che gli esseri umani hanno dovuto fronteggiare, e in particolare i parassiti. Ho intervistato uno degli autori, Matteo Fumagalli; se siete interessati ai dettagli di questo lavoro bioinformatico l’intervista è qui.

Avanziamo di parecchie migliaia di anni per parlare non più dell’uomo, ma del suo migliore amico. Analizzando la variabilità genetica delle principali razze canine e quella di lupi e coyote, un gruppo di ricerca internazionale ha infatti ribadito una vecchia ipotesi sul luogo in cui ebbe inizio l’addomesticamento dei cani. Si tratterebbe di un’area a sud del Fiume Azzurro, in Cina: è qui che vivono i cani con la maggiore diversità genetica, ed è da qui che dovrebbe essere iniziata l’evoluzione dei nostri amici a quattro zampe. La ricerca è stata pubblicata sulla rivista Heredity.

Rapidamente segnalo il Roman DNA Project, con il quale un’antropologa americana vuole fare l’identikit dei migranti che 2000 anni fa giungevano nell’antica Roma. Parlando di nuovi genomi, questo mese è stato sequenziato il genoma della farfalla monarca, una specie americana in grado di compiere delle migrazioni straordinarie: gli scienziati ci stanno lavorando per capire come facciano queste bellissime farfalle a orientarsi in un viaggio di migliaia di chilometri. Infine, una buona notizia per chi possiede la variante genetica rischiosa del gene dell’obesità (FTO): attività fisica e dieta povera di grassi saturi sono in grado di annullare la vostra predisposizione genetica per la ciccia.

 

I parassiti hanno guidato la nostra evoluzione

A determinare la variabilità genetica delle diverse popolazioni umane potrebbero aver contribuito, più del clima e dell’alimentazione, gli organismi patogeni: batteri, virus e soprattutto parassiti. Giunge a questa conclusione un articolo pubblicato sulla rivista PLoS Genetics che porta la firma di un italiano come primo autore. Si tratta di Matteo Fumagalli, un giovane ricercatore che, dopo aver conseguito il dottorato in Italia, ha scelto di emigrare negli Stati Uniti, e più precisamente all’Università di Berkeley, in California.

L’ho contattato via mail per chiedergli un’intervista, e Matteo ha risposto molto gentilmente spiegando la sua ricerca in modo chiaro e approfondito.

Quali sono le scoperte principali del vostro studio?

Il nostro lavoro si fonda sul presupposto evolutivo per il quale i nostri antenati Homo Sapiens abbiano dovuto “adattarsi” alle diverse condizioni ambientali con le quali si sono confrontati durante la migrazione dall’Africa centrale verso le colonizzazione dell’intero globo terrestre. Pertanto, gli individui con certe migliori “capacità genetiche” di adattamento hanno avuto maggior probabilità di sopravvivere e riprodursi, e quindi di trasmettere alla progenie i propri geni. Lo scopo principale del nostro lavoro è stato quello di verificare quanto tale fenomeno di adattamento all’ambiente abbia influito nel definire la variabilità del genoma umano. Inoltre, nostro primario interesse è stato quello di chiarire quali condizioni ambientali abbiano avuto un peso maggiore nel “plasmare” il genoma umano. Usando un approccio di genetica di popolazioni, siamo stati in grado di mostrare come gran parte della variabilità genetica umana sia dovuta a fenomeni puramente neutrali, quali migrazioni o nuove colonizzazioni. Nonostante ciò, una frazione non trascurabile del nostro genoma è il risultato di un processo di selezione naturale dovuto ad un adattamento genetico dell’uomo a diverse condizioni ambientali locali. In particolare, l’adattamento al diverso carico di patogeni è stato il fattore che ha contribuito decisamente in modo maggiore, mentre l’adattamento a diverse condizioni climatiche o a un diverso tipo di dieta sembrano aver giocato un ruolo minore. Da un punto di vista clinico, i geni identificati essere sottoposti a questo tipo di selezione naturale mediata dai patogeni sono arricchiti in modo significativo di variazioni genetiche precedentemente associate a malattie autoimmuni quali celiachia, diabete di tipo I e sclerosi multipla. Tale risultato supporta l’ipotesi per la quale la suscettibilità genetica a malattie autoimmuni si sia mantenuta nelle popolazioni umane a causa di eventi evolutivi passati.

In passato sono stati pubblicati altri studi che miravano a identificare varianti genetiche che sono state selezionate positivamente, e quindi premiate dall’evoluzione. In che modo il vostro lavoro si distingue da quelli precedenti?

I classici metodi per identificare varianti genetiche sottoposte a selezione naturale si basano sull’analisi di alcune caratteristiche “genetiche” all’interno della popolazione del gene in esame. Tali strategie hanno potere solo in certe condizioni (ad esempio elevata pressione selettiva ed eventi di selezione recenti) e sono “agnostiche” per quanto riguarda i fattori selettivi che hanno agito. Il metodo da noi proposto, basandosi eplicitamente su correlazioni con dati di tipo ambientale, permette sia di identificare varianti genetiche sottoposte ad un minor “peso” evolutivo, sia di evidenziare quale sia il fattore antistante la selezione.

Che metodo di analisi avete utilizzato?

La strategia di base consiste nel correlare la frequenza delle varianti genetiche nelle diverse popolazioni umane con variabili che caratterizzano l’ambiente in cui tali popolazioni vivono. In una prima fase, abbiamo verificato come ci sia un arricchimento di varianti genetiche che modificano la struttura della proteina (e quindi importanti da un punto di vista funzionale), soprattutto per le varianti più correlate con le variabili ambientali, e specialmente con le variabili legate al carico di patogeni locale. Questo indica come, in generale, l’adattamento a diverse condizioni ambientali abbia influito sulle diversità genetica delle popolazioni umane. In una seconda fase, abbiamo applicato una più rigorosa strategia statistica, alla scopo di eliminare alcuni effetti demografici confondenti, basata su correlazioni parziali tra matrici di distanze genetiche. In questo modo è stato possibile quantificate numericamente (cioè la frazione del genoma e/o il numero di geni sottoposti a selezione naturale) l’effetto delle diverse condizioni ambientali nel “modificare” nel tempo il genoma umano. Il lavoro presentato è uno studio totalmente computazionale, realizzato utilizzando database pubblici. Questo dimostra quante informazioni i ricercatori abbiano ora a disposizione per comprendere a fondo il genoma umano.

Che tipo di dati avete utilizzato?

In questo studio abbiamo integrato dati genetici (mezzo milione di varianti genetiche caratterizzate in più di mille individui appartenenti a oltre 50 diverse popolazioni umane) con dati ambientali. In particolare abbiamo scelto un totale di 14 variabili ambientali, per ogni località geografica in esame, raggruppate in 3 distinte categorie: fattori climatici (ad esempio temperatura e precipitazioni), strategie di sussistenza come indice di regime alimentare, numero di diverse specie di patogeni (ad esempio virus e batteri).

Quale spiegazione biologica vi siete dati per spiegare i risultati ottenuti?

I risultati da noi proposti evidenziano come geni noti per essere coinvolti nel sistema immunitario siano stati particolarmente sottoposti a selezione naturale nel corso della storia evolutiva dell’uomo. In particolare, la scoperta che molti di questi geni abbiano variazioni precedentemente associate a malattie autoimmuni apre nuove scenari di ricerca. Infatti, è ora possibile concentrarsi, per esempio, su questi geni candidati, e condurre specifiche analisi per identificare quali mutazioni siano davvero responsabili dell’insorgere della malattia.

Una domanda personale. Il tuo è un caso molto interessante, dal momento che sei uno dei tanti cervelli in fuga dal nostro Paese. Puoi dirci qualcosa sul tuo percorso accademico/lavorativo? Pensi di tornare in Italia?

Dopo aver svolto il dottorato di ricerca in Italia presso il Politecnico di Milano, ed aver lavorato al contempo come ricercatore presso l’Istituto Scientifico “E. Medea” di Bosisio Parini (LC), ho deciso di perseguire un’esperienza di ricerca presso un’università all’estero. Da Settembre lavoro come PostDoc Researcher presso il laboratorio del Prof. Nielsen alla University of California, Berkeley (laboratorio visitato per alcuni mesi durante il mio ultimo anno di dottorato), finanziato da una borsa di studio europea. Personalmente la mia esperienza di ricerca in Italia è stata positiva e io mi ritengo fortunato, perché ho potuto lavorare in ambienti scientifici dove ho potuto imparare molto. Purtroppo in generale la realtà è molto diversa. Il problema è in ciò che il mondo accademico offre a chi vuole fare ricerca in campo universitario. Ovviamente la prima questione è l’aspetto economico, seguito dalla totale precarietà della posizione e della mancanza cronica di una prospettiva di carriera in tempi medio-brevi. Non credo però che la “fuga dei cervelli” sia dovuta soltanto a mere ragioni economiche. Piuttosto, i ricercatori in fuga cercano un maggior riconoscimento, anche sociale, dell’utilità del loro operato, unito anche, ovviamente, alla possibilità di poter utilizzare tecnologie più avanzate, o di poter collaborare con esponenti mondiali del proprio campo di ricerca. Questo si traduce anche in una più rapida carriera accademica. La volontà di tornare in Italia per proseguire la mia attività di ricerca dipenderà soprattutto dalle condizioni lavorative che si verranno a trovare nei prossimi anni.

Il lavoro presentato e’ stato svolto sotto la supervisione congiunta della Dr.ssa Manuela Sironi (Istituto Scientifico “E. Medea”, Bosisio Parini, Lecco), della Dr.ssa Linda Pattini (Politecnico di Milano) e del Prof. Rasmus Nielsen (UC Berkeley).

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Fumagalli, M., Sironi, M., Pozzoli, U., Ferrer-Admettla, A., Pattini, L., & Nielsen, R. (2011). Signatures of Environmental Genetic Adaptation Pinpoint Pathogens as the Main Selective Pressure through Human Evolution PLoS Genetics, 7 (11) DOI: 10.1371/journal.pgen.1002355