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Medicina genomica: successi, sfide e opportunità (Parte 1 – Le tecnologie)

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ResearchBlogging.orgRecentemente mi sono imbattuto in una bellissima review pubblicata su Science Translational Medicine dal titolo eloquente: Genomic Medicine: A Decade of Successes, Challenges and Opportunities. Si dà il caso, infatti, che quest’anno si celebrino i 10 anni dal completamento ufficiale del sequenziamento del genoma umano. Gli autori della review hanno fatto un lavoro straordinario, spulciando la letteratura scientifica per mettere insieme in modo organico i risultati conseguiti in questi anni grazie alla genomica, e presentare le sfide che dovremo affrontare negli anni a venire. La rassegna è davvero imponente (basti pensare che nella bibliografia appaiono 169 articoli), perciò ho pensato di commentarla per voi un pezzo alla volta. Se avrete la pazienza di seguirmi, nel giro di poche settimane avrete un quadro completo e dettagliato di quello che la medicina è riuscita a fare grazie alla ricerca genomica.

La prima cosa che dobbiamo tenere bene a mente quando si parla di rivoluzione genomica è che, grazie ad essa, la medicina ha cambiato completamente il suo approccio diagnostico-terapeutico. La ricerca medico-scientifica aveva permesso di conseguire risultati straordinari anche prima del 2000, ma le diagnosi e le terapie erano le stesse per tutti. La definizione stessa di malattia dipendeva dalla localizzazione anatomica del disturbo e dai sintomi clinici che il paziente manifestava: una volta individuato il problema, si procedeva alla somministrazione di una cura “one-size fits all”. Oggi, le cose stanno cambiando: la medicina sta diventando sempre più personalizzata, e le malattie sono caratterizzate a livello molecolare. Questa cosa è particolarmente evidente in oncologia, dove si iniziano a curare con lo stesso farmaco tumori di organi diversi, proprio perché a livello genomico i due presentano le stesse alterazioni.

Questa rivoluzione non sarebbe stata possibile senza le innovazioni tecnologiche che hanno caratterizzato l’ultima decade. In particolare, due fattori sono stati particolarmente importanti per spingere la medicina genomica ai livelli in cui si trova ora: gli studi di associazione su scala genomica (Genome-Wide Association Studies, GWAS) e il sequenziamento di nuova generazione (Next-Generation Sequencing, NGS). Negli studi di associazione genome-wide, si confrontano due gruppi di individui (uno composto da individui sani, l’altro composto da individui malati) e si analizzano una serie di posizioni nel genoma caratterizzate da una certa variabilità nella popolazione, con lo scopo di identificare quelle che, in modo statisticamente significativo, riescono a distinguere i due gruppi. L’applicazione di questo metodo ha comportato un cambio radicale di prospettiva: mentre prima si partiva da un’ipotesi biologica nel tentativo di spiegare le cause di una malattia, con i GWAS ci si limita a scandagliare l’intero genoma senza nessuna ipotesi in mente (sono detti infatti “hypothesis-free”). Prima si cercano gli indizi nel DNA, e soltanto dopo si cerca di spiegare perché quella differenza genetica dovrebbe provocare la malattia. Il vantaggio di questo approccio è che può rivelare l’alterazione di pathway molecolari inaspettati, che magari sono condivisi da malattie in apparenza molto diverse e che possono suggerire nuovi interventi terapeutici. Il primo successo dei GWAS risale al 2005, quando si scoprì una variazione genetica responsabile della degenerazione maculare senile. Oggi, la lista delle associazioni più o meno forti tra patologie e specifiche variazioni genetiche è lunghissima.

cost_per_genomePer quanto riguarda il sequenziamento NGS, è sufficiente dare un’occhiata al grafico qui a fianco per avere un’idea dell’effetto dirompente di queste nuove tecnologie per la lettura del DNA. Dal 2001 al 2012 il costo per sequenziare un genoma umano è passato dai 100 milioni di dollari a meno di 10 mila dollari, e si pensa che presto sfonderemo la soglia simbolica dei 1000 dollari. Questo crollo dei costi è una diretta conseguenza dell’evoluzione tecnologica a cui abbiamo assistito nel corso degli ultimi anni. Oggi, un sequenziatore di ultima generazione è in grado di leggere 250 miliardi di basi di DNA in una settimana, una cifra astronomica se rapportata ai 5 milioni del 2000. Grazie a questi enormi progressi, è diventato possibile cercare le basi genetiche delle malattie non solo nelle variazioni più comuni nella popolazione, come accadeva con i GWAS, ma anche in quelle rare. Naturalmente, la tecnologia in sé non è sufficiente, bisogna anche interpretare i dati ottenuti e tentare di fornire spiegazioni biologiche a quello che si osserva: per questo, affinché la promessa del “sequenziamento per tutti” si realizzi, bisognerà investire molto sulla bioinformatica. Nel frattempo, la ricerca sta puntando sul sequenziamento dell’esoma, cioè l’insieme di tutti i tratti di genoma che codificano per proteine. I primi successi per questa tecnica sono del 2009, quando sono stati diagnosticati tre pazienti affetti da malattie rare. Ma come si dice, il meglio deve ancora venire! Nella prossima puntata parleremo delle applicazioni genomiche nella cura dei tumori.


Jeanette J. McCarthy, Howard L. McLeod, & Geoffrey S. Ginsburg (2013). Genomic Medicine: A Decade of Successes, Challenges, and Opportunities Science Translational Medicine, 5 (189) : 10.1126/scitranslmed.3005785

 
 

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Genetica di popolazioni, GWAS e farmacogenomica (videolezioni dagli USA)

Ecco, in attesa di ritrovare il tempo per scrivere, pubblico questi video direttamente dal corso di genomica organizzato dal NHGRI. Potete scaricare le slides a colori delle tre lezioni cliccando qui, qui e qui.



 
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Pubblicato da su 25 marzo 2012 in Educational, Scienza, Varie

 

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23andMe lancia “Roots into the future”: la genomica non è (più) solo per i bianchi

Per troppo tempo la ricerca genomica si è concentrata sugli europei, dimenticando quella che è stata la culla dell’umanità: l’Africa. Quella africana è sempre stata un’etnia sottorappresentata negli studi di genomica umana, così come tutte le altre etnie diverse da quella europea: il problema è stato recentemente segnalato in tutta la sua gravità sulla rivista Nature, che ha ricordato come appena il 4% dei partecipanti agli studi di associazione genome-wide siano non-europei.

Non stupisce quindi che il 75% dei clienti di 23andMe, l’azienda che su questi studi ha fatto la propria fortuna, siano europei. I clienti afro-americani, africani o asiatici possono apprendere molto poco da un test genetico della compagnia californiana, per il semplice motivo che molti dei risultati sono validi solo per i bianchi.

Da oggi la situazione potrebbe cambiare. 23andMe ha infatti lanciato un’importante iniziativa chiamata Roots into the future che consentirà a 10mila individui di origine africana di farsi testare gratuitamente. Potranno quindi partecipare anche i 39 milioni di Afro-Americani che vivono negli Stati Uniti, e che fino a ieri erano di fatto esclusi dai servizi dell’azienda americana. Con questa mossa, 23andMe non solo incrementerà il numero dei propri clienti, ma soprattutto darà una grande accelerata alla ricerca per quanto riguarda questo importante gruppo etnico, troppo spesso dimenticato.

I clienti parteciperanno infatti a dei sondaggi, che serviranno a cercare associazioni geni-malattia valide anche per questa fetta di popolazione. Alcune associazioni scoperte negli europei saranno confermate, altre no, e sicuramente ne emergeranno di nuove specifiche per gli africani. Da semplice fornitore di servizi, 23andMe si sta trasformando in una realtà ibrida, a metà strada tra il business e la ricerca scientifica: grazie a questa innovativa forma di ricerca basata sul web, 23andMe ha già pubblicato due articoli importanti (uno nel 2010 e uno quest’anno, in cui gli autori presentano nuove associazioni scoperte per il morbo di Parkinson). “Roots into the future” segue questo filone, e lo fa percorrendo un cammino che pochissime università e istituti avevano finora seguito: il cammino che ci porta in Africa, il bellissimo continente da cui la nostra storia ha avuto inizio.

Fonte: M. Colaiacovo – Estropico Blog

 
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Pubblicato da su 3 agosto 2011 in Business, Genetica personale, Scienza

 

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L’intricata rete delle nostre malattie

La lista delle malattie che possono colpire un uomo nel corso della sua vita è interminabile. Ci sono patologie che si manifestano immediatamente dopo la nascita, altre che compaiono solo in età avanzata; alcune ci uccidono in pochi mesi, con altre riusciamo a convivere senza troppi problemi. Sono così diverse l’una dall’altra che è difficile accettare il fatto che molte di esse abbiano un’origine genetica comune. Eppure, questo è ciò che suggerisce uno studio pubblicato sull’ultimo numero dell’European Journal of Human Genetics.

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Un gruppo di ricercatori cinesi coordinato da Xia Li della Harbin Medical University è giunto a questa conclusione grazie a un’analisi di tipo computazionale, dove sono state prese in esame 1336 malattie e 1639 geni ad esse legati. Il catalogo dei geni-malattia si è arricchito notevolmente negli ultimi anni, grazie soprattutto agli studi di associazione genome-wide (GWAS), e proprio grazie a questa immensa mole di dati è stato possibile scoprire che: 1) uno stesso gene può essere legato a malattie diverse, e 2) geni legati a una stessa malattia molto spesso codificano per proteine che interagiscono fisicamente tra loro. Sono due informazioni importanti, che possono essere utilizzate per costruire un network molto complicato: l’intricata rete di tutte le malattie note.

Rappresentare graficamente una rete del genere è abbastanza semplice, tutto sommato. E’ sufficiente disegnare tanti “nodi” quante sono le malattie, e tracciare poi degli archi che colleghino le malattie che condividono almeno un gene. Così facendo, i ricercatori hanno realizzato un oHDN (Original Human Diseases Network). Tuttavia, non si sono fermati qui. Sapevano infatti che due geni legati alla medesima malattia spesso codificano per due proteine che interagiscono fisicamente, all’interno delle nostre cellule. Da bravi bioinformatici hanno quindi fatto uso del database HPRD per estrarre tutte le interazioni proteina-proteina note in letteratura, e hanno quindi aggiunto nuovi geni al network originale, trasformandolo in un eHDN (Expanded Human Diseases Network). Un nuovo gene veniva inserito nella rete quando la proteina da esso codificata interagiva fisicamente con almeno due proteine già presenti nel network e associate alla stessa malattia: con questo criterio sono stati aggiunti alla rete 332 nuovi geni.

La procedura ha creato nuovi link tra le malattie (ad esempio tra il diabete mellito e l’insufficienza renale), ma sostanzialmente le caratteristiche del network sono rimaste le stesse. La maggior parte delle malattie (il 90%) ha almeno un gene in comune con qualche altra malattia della rete, il che suggerisce un’origine genetica comune per molte delle patologie note. Il numero di geni-malattia non è uniformemente distribuito nel network: la maggior parte delle malattie hanno pochi geni associati, mentre un numero ridotto di malattie sono invece legate a un elevato numero di geni. La rete è scale-free: ci sono cioè poche malattie con un grande numero di connessioni (come il cancro al seno, l’arteriosclerosi e l’artrite reumatoide), in mezzo a un mare di malattie che invece hanno pochi link. I ricercatori cinesi hanno scoperto anche altre cose interessanti sui geni legati a una stessa malattia. Da un punto di vista funzionale, le loro proteine si assomigliano molto. Spesso sono fabbricate in un tessuto specifico, e la loro sintesi avviene in maniera coordinata e sincronizzata. All’interno di una cellula, poi, occupano persino gli stessi compartimenti!

Questo lavoro non ha prodotto nuovi dati, ha semplicemente utilizzato in modo intelligente informazioni di vario tipo già presenti nelle banche dati biologiche. In effetti credo sia un ottimo approccio: molte delle informazioni che cercano i biologi non hanno bisogno di nuovi esperimenti, ma sono già a loro disposizione sotto forma di dati che attendono solo di essere analizzati. Con questo articolo, i ricercatori cinesi hanno confermato quanto sospettavamo sulla natura umana: siamo una macchina complessa, le cui prestazioni dipendono dalla grande rete delle nostre proteine. Sono queste a farci vivere sani o a farci ammalare, interagendo tra loro e con l’ambiente in cui viviamo.


Xuehong Zhang, Ruijie Zhang, Yongshuai Jiang, Peng Sun, Guoping Tang, Xing Wang, Hongchao Lv, & Xia Li (2011). The expanded human disease network combining protein–protein interaction information European Journal of Human Genetics : 10.1038/ejhg.2011.30

 
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Pubblicato da su 4 luglio 2011 in Genetica personale, Medicina, Salute, Scienza

 

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GenoMIX #14 – Giugno 2011

Il mese di Giugno è iniziato con il congresso della Società Europea di Genetica Umana, dove alcuni ricercatori hanno attaccato la genomica DTC dicendo che i test venduti dalle principali compagnie (23andMe e deCODEme) sono sostanzialmente inutili, dal momento che spostano di poco l’asticella del rischio rispetto alla popolazione generale; i risultati sono inoltre incongruenti tra aziende diverse, e non vengono tenuti in considerazione i fattori ambientali. Sempre allo stesso congresso, un altro gruppo di ricerca ha presentato i risultati di un sondaggio, secondo i quali la classe medica europea vorrebbe abolire i test genetici direct-to-consumer. In realtà, né l’una né l’altra sono vere e proprie notizie: sono critiche già sentite più e più volte, non mi fanno più effetto e iniziano anche ad annoiarmi.

C’è stato poi l’allarme Escherichia coli, che ha visto protagonisti gli scienziati del BGI. I ricercatori cinesi hanno sequenziato a tempo record il genoma del batterio killer, condividendo i risultati con centinaia di persone sparse per il mondo attraverso Twitter. E grazie alla diffusione rapida delle informazioni, decine di ricercatori hanno iniziato ad analizzare i loro dati e a fornire di nuovi. Una bella dimostrazione di come i nuovi media possono accelerare la ricerca scientifica in momenti di emergenza come questo.

Benché fossi a Boston e non avessi molto tempo per navigare su internet o per aggiornare il blog, sono venuto comunque a conoscenza di una pubblicazione molto importante firmata da 23andMe. L’azienda californiana di personal genomics ha infatti fatto un sapiente uso dei dati genetici dei propri clienti per individuare nuove varianti associate al Parkinson: in uno studio condotto tutto sul web, i ricercatori hanno messo a confronto 3400 malati con 29000 controlli, scoprendo due SNP legati alla patologia. La bontà del metodo è testimoniata dal fatto che nello stesso lavoro sono state anche confermate venti varianti genetiche già note in precedenza.

 
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Pubblicato da su 30 giugno 2011 in GenoMIX

 

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L’ereditabilità c’è, ma non si vede

“Ha preso tutto da sua madre!” “Gli occhi sono del papà, il naso della mamma!” Quante volte abbiamo sentito frasi del genere davanti alla culla di un bimbo appena nato? Il concetto di ereditabilità è ben radicato nella nostra cultura, dunque non sarà difficile capire cosa intendo quando dico, ad esempio, che l’ereditabilità dell’altezza umana si attesta attorno all’80%. Significa che quanto uno è alto dipende in larga parte dall’altezza dei suoi genitori. Per arrivare a numeri come questo, gli scienziati studiano i gemelli, confrontando monozigoti (geneticamente identici) ed eterozigoti. Si suppone che la variabilità osservata in un certo tratto fenotipico (altezza, peso, malattie..) dipenda in parte dalla genetica e in parte dall’ambiente, e gli studi sui gemelli servono appunto a scindere queste due componenti, attribuendo un peso diverso all’una e all’altra.

Queste percentuali sono importanti, perché servono come riferimento per gli studi di associazione su scala genomica, i GWAS (Genome-Wide Association Studies). Se un gruppo di ricerca scopre che una variante genetica è legata a un certo tratto, la domanda successiva sarà: quanta ereditabilità posso spiegare con la mia variante? Il sogno di un genetista, ovviamente, sarebbe scoprire che l’ereditabilità prevista studiando i gemelli dipenda tutta dal gene che ha appena scoperto. Ahimé, a causa della immensa complessità dei sistemi biologici, quasi sempre questo sogno resta tale. Tanto per fare un esempio, tutte le varianti associate all’altezza emerse dai GWAS negli ultimi anni sono state in grado di spiegare complessivamene appena il 10% della variabilità osservata in questo tratto: siamo evidentemente ben lontani dall’80%! Ed è così per moltissimi tratti ereditabili.

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Il grosso problema è che quando si analizzano centinaia di migliaia di posizioni genomiche, è facile incappare in falsi positivi, soprattutto quando il numero di individui testati non è sufficientemente elevato. Per ovviare a ciò, nei GWAS si utilizzano dei filtri molto stringenti, che dovrebbero far emergere solo quelle varianti davvero sicure, scartando invece quelle dubbie. Così facendo, però, vengono eliminati anche dei veri positivi, che benché singolarmente spieghino una piccola frazione dell’ereditabilità, presi tutti insieme potrebbero contribuirvi in modo consistente. Per testare quanta ereditabilità viene persa in questo modo, un gruppo di ricerca internazionale ha considerato complessivamente i polimorfismi SNP comuni nella popolazione, inserendoli tutti quanti in un grande modello matematico. Gli autori hanno analizzato i genomi di 11586 individui, esaminando quasi 300mila SNP. Successivamente, hanno calcolato quanta ereditabilità riusciva a spiegare il loro modello in quattro diversi tratti: altezza, indice di massa corporea (BMI), fattore di von Willebrand (coinvolto nella coagulazione del sangue) e intervallo QT (legato alle aritmie cardiache).

Prima di darvi le nuove percentuali è il caso che vi dica quelle che si erano potute ottenere in precedenza, considerando solo gli SNP emersi come significativi dagli studi GWAS, le varianti “forti”. Per l’altezza si arrivava al 10%, per l’indice di massa corporea all’1,5%, per il fattore di von Willebrand al 13% e per l’intervallo QT al 7%. Con questo modello, che come ho detto tiene in considerazione tutti gli SNP, si ottengono rispettivamente: 45%, 17%, 25% e 21%. Per l’altezza siamo ancora distanti dall’obiettivo dell’80%, ma capite bene che tra 10 e 45% c’è una notevole differenza.

Il messaggio che possiamo trarre da questo lavoro, pubblicato su Nature Genetics, è che l’ereditabilità mancante è sotto i nostri occhi, soltanto che è frammentata in centinaia di piccole componenti, troppo piccole per poter essere rilevate con i GWAS tradizionali. Ci dice inoltre un’altra cosa, molto importante: che non è necessario scomodare varianti rare dagli effetti molto potenti per poter spiegare la variabilità che osserviamo nei tratti fenotipici, come qualcuno sostiene. Se i nostri metodi di indagine avessero una risoluzione più elevata, potremmo estrarre molta più informazione dagli SNP comuni, quelli che vengono normalmente utilizzati: e la risoluzione potremmo incrementarla ad esempio realizzando dei GWAS con un maggior numero di partecipanti. Naturalmente, ciò non basterà: è chiaro che tra i “colpevoli” ci deve essere anche qualche variante rara, altrimenti un modello onnicomprensivo come questo avrebbe fatto bingo. Prima di partire a razzo con i sequenziamenti genomici, però, assicuriamoci di avere utilizzato al meglio tutti i dati che abbiamo già.

Altri link:


Yang, J., Manolio, T., Pasquale, L., Boerwinkle, E., Caporaso, N., Cunningham, J., de Andrade, M., Feenstra, B., Feingold, E., Hayes, M., Hill, W., Landi, M., Alonso, A., Lettre, G., Lin, P., Ling, H., Lowe, W., Mathias, R., Melbye, M., Pugh, E., Cornelis, M., Weir, B., Goddard, M., & Visscher, P. (2011). Genome partitioning of genetic variation for complex traits using common SNPs Nature Genetics DOI: 10.1038/ng.823

 
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Pubblicato da su 26 maggio 2011 in Genetica personale, Medicina, Salute, Scienza

 

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Geni dell’obesità, Omega 3 e microRNA

ResearchBlogging.orgUna particolare variante del gene PLIN4 può aumentare il rischio di obesità, ma allo stesso tempo è in grado di amplificare gli effetti positivi degli Omega 3 assunti con la dieta. Il possibile meccanismo biologico alla base di questo doppio effetto è stato identificato da un gruppo di ricerca coordinato da Jose Ordovas dello Human Nutrition Research Centre on Aging di Boston, ed è stato pubblicato sulla rivista ad accesso libero PLoS One.

Secondo le stime dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, circa 1,6 miliardi di persone nel mondo sono sovrappeso e 400 milioni sono affette da obesità, un disturbo al quale spesso se ne associano altri, come le malattie cardiovascolari. Negli ultimi anni sono state individuate numerose variazioni genetiche che sembrano innalzare il rischio di obesità, benché il loro effetto sia sempre piuttosto limitato. Una di queste è a carico del gene PLIN4, che contiene le istruzioni per sintetizzare una proteina coinvolta nel trasferimento dei grassi dal sangue alle cellule del tessuto adiposo.

Analizzando il DNA e le misure antropometriche di oltre 3600 persone di origine europea, gli autori dello studio hanno osservato che i portatori di una particolare variante di PLIN4, l’allele rs8887(A), mostravano un peso e un indice di massa corporea BMI maggiori rispetto agli individui con la variante rs8887(G). Allo stesso tempo, però, queste persone godevano di maggiori effetti positivi in seguito all’assunzione di Omega-3 attraverso l’alimentazione: l’effetto benefico di questi acidi grassi, contenuti in pesci come il salmone, il tonno e le sardine, era infatti più accentuato negli individui portatori della variante A, le cui misure antropometriche diminuivano in modo più significativo.

Mediante analisi informatiche e successive validazioni in laboratorio, i ricercatori hanno identificato il possibile meccanismo biologico in grado di spiegare questi risultati. Il responsabile sarebbe un microRNA, cioè una piccola molecola capace di regolare finemente l’espressione di proteine bersaglio: in questo caso, il microRNA miR-522 riesce a ridurre del 20% la quantità di proteina PLIN4 prodotta, ma solo quando questa si presenta nella variante allelica A.

“La variante allelica A crea un sito d’attacco per il microRNA miR-522 – spiega Laurence Parnell, uno degli autori – In questo modo la proteina PLIN4 acquisisce un nuovo livello di regolazione, mediato da questo microRNA che si trova solo nei primati. E’ una scoperta importante che ci aiuta a capire meglio come il nostro genoma percepisce i fattori ambientali (nel caso specifico le sostanze che assumiamo con la dieta) e reagisce di conseguenza. Forse un giorno questa informazione su PLIN4 e Omega-3 sarà utile per fornire delle indicazioni alimentari personalizzate, insieme ad altre varianti genetiche non ancora caratterizzate.”

Fonte: M.Colaiacovo (Galileonet.it)


Richardson, K., Louie-Gao, Q., Arnett, D., Parnell, L., Lai, C., Davalos, A., Fox, C., Demissie, S., Cupples, L., Fernandez-Hernando, C., & Ordovas, J. (2011). The PLIN4 Variant rs8887 Modulates Obesity Related Phenotypes in Humans through Creation of a Novel miR-522 Seed Site PLoS ONE, 6 (4) DOI: 10.1371/journal.pone.0017944

 
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Pubblicato da su 26 aprile 2011 in Genetica personale, Medicina, Nutrizione, Salute, Scienza

 

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