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Genomica hi-tech: Oxford Nanopore presenta il primo sequenziatore usa e getta

La genomica non finisce mai di stupire, soprattutto quando si parla di nuove tecnologie. Tutti ci aspettavamo grandi novità dal meeting AGBT di Marco Island, in Florida, ma sinceramente credo che nessuno si aspettasse di assistere alla presentazione di un sequenziatore di DNA USB. Sì, avete capito bene. L’azienda inglese Oxford Nanopore ha annunciato che nei prossimi mesi metterà in vendita un sequenziatore usa e getta poco più grande di una chiavetta USB, che collegato a un pc portatile potrà sequenziare del materiale genetico e in tempo reale trasmettere i dati a un software installato sul computer. L’ultimo prodigio della tecnologia genomica si chiama MinION, e nel weekend appena trascorso non si è parlato d’altro: ne hanno tessuto le lodi Nature, Forbes, Bio-IT World, New Scientist oltre a diversi blog specialistici.

Oxford Nanopore era rimasta stranamente silenziosa negli ultimi tempi, al contrario di altre aziende concorrenti che invece facevano proclami da prima pagina. Oggi però non ce n’è per nessuno: sì, perché oltre al MinION, la società inglese guidata da Clive Brown ha in serbo il GridION, che è un po’ il fratello maggiore del mini sequenziatore USB. Le specifiche tecniche di entrambi gli strumenti sono impressionanti per almeno tre motivi. Il primo è che la tecnologia di Oxford Nanopore consente di leggere sequenze di DNA lunghissime, fino a 100mila nucleotidi: il team britannico è riuscito a sequenziare il genoma del virus Phi X, che è lungo 5400 nucleotidi, con una sola lettura senza interruzioni. Il secondo punto di forza dei sequenziatori di Oxford Nanopore è la semplicità nella preparazione del campione, un vantaggio notevole rispetto alle altre tecnologie attualmente sul mercato (non è nemmeno necessario amplificare il DNA). Infine, non bisogna dimenticare che queste macchine sono in grado di riconoscere anche le modificazioni epigenetiche del DNA.

I due sequenziatori sono stati concepiti per usi differenti. MinION si presta molto bene per sequenziare in tempi rapidissimi genomi batterici o virali, oppure per caratterizzare campioni di tessuti tumorali. Avrà infatti una produttività limitata (150 milioni di basi all’ora per un massimo di sei ore), ma sufficiente per applicazioni nella diagnostica, nelle analisi forensi o in campo ecologico. GridION finirà sicuramente nei grossi centri di sequenziamento, che potranno sfruttare la sua scalabilità: più sequenziatori possono infatti essere collegati insieme, e lavorare in parallelo. Per quanto riguarda i prezzi, MinION sarà usa e getta e costerà dai 500 ai 900 dollari. GridION invece non ha ancora un prezzo, ma secondo i produttori leggere un miliardo di basi di DNA costerà meno di 10 dollari. L’unica cosa su cui Oxford Nanopore deve ancora lavorare è l’accuratezza della lettura: al momento il tasso di errore è del 4%, ma quando i sequenziatori arriveranno sul mercato nella seconda metà del 2012 questa percentuale sarà scesa sotto l’1%.

L’idea di sequenziare il DNA facendolo passare attraverso dei pori di pochi nanometri circola nell’ambiente dagli anni 90, ma MinION e GridION sono i primi strumenti che mettono finalmente in pratica questa idea. Ovviamente gli unici a non essere entusiasti di questo annuncio sono le aziende rivali, specialmente Life Technologies e Illumina: la prima teme che il suo mirabolante Ion Proton presentato poche settimane fa sia già stato dimenticato, la seconda invece assiste con disappunto all’ingresso sul mercato di un nuovo agguerritissimo concorrente, che ambisce a portarle via la quota di mercato che si era faticosamente conquistata negli ultimi cinque anni. Le due società hanno accusato il colpo, lo dimostrano il -6% e il -3% che hanno registrato le loro azioni in borsa in seguito all’annuncio di Oxford Nanopore.

Stiamo assistendo a una nuova rivoluzione nel campo del sequenziamento genomico dopo quella del 2005, e curiosamente i protagonisti sono sempre gli stessi. Il primo è l’attuale CEO di Ion Torrent, Jonathan Rothberg, il secondo è il CTO di Oxford Nanopore, Clive Brown. Qualche anno fa Rothberg inventava la tecnologia 454, che segnava la fine dell’era Sanger e apriva la strada ai sequenziatori di seconda generazione. Brown, invece, lavorava per Solexa/Illumina, azienda che oggi domina quel mercato inaugurato proprio dall’invenzione di Rothberg. Oggi, a distanza di pochi anni, il duello si ripropone: ancora una volta è stato Rothberg a fare la prima mossa, presentando il primo sequenziatore in grado di leggere un genoma umano per soli mille dollari. Ma anche questa volta Rothberg rischia di essere beffato, e sempre per colpa di Clive Brown.

 
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Pubblicato da su 20 febbraio 2012 in Business, Tecnologia

 

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GenoMIX #21 – Gennaio 2012

Tecnologia – Il 2012 è iniziato col botto. La Life Technologies ha presentato il nuovo sequenziatore Ion Proton, macchina in grado di sequenziare un genoma umano al prezzo di mille dollari, e in un solo giorno di lavoro. Il traguardo dei mille dollari è stato quindi raggiunto, una conquista che permetterà alla ricerca scientifica di viaggiare sempre più veloce. I leader del mercato di seconda generazione (Illumina) non hanno fatto attendere la loro replica, annunciando il sequenziatore HiSeq 2500, anch’esso in grado di leggere un genoma umano in 24 ore. Al duello per il predominio del mercato sta partecipando anche il terzo incomodo, la Roche, che qualche giorno fa ha lanciato un’offerta pubblica di acquisto su Illumina.

Teorie – Se la ricerca ha così tanto bisogno di sequenziatori low-cost è perché molti credono che le varianti rare custodiscano gran parte della cosiddetta “ereditabilità mancante” per quanto riguarda le malattie multifattoriali, visto e considerato il fatto che lo studio delle varianti comuni non ha dato i risultati sperati. Tuttavia, non tutti pensano che il sequenziamento massivo sia l’unica strada percorribile: secondo un recente articolo pubblicato su PNAS, le interazioni tra le varianti genetiche che sono già state scoperte sarebbero sufficienti per spiegare gran parte dell’ereditabilità di queste malattie (gli autori parlano di “ereditabilità fantasma”). Si tratta di disquisizioni statistiche abbastanza raffinate, vi basti sapere che nella comunità scientifica c’è un acceso dibattito sull’argomento.

Malattie rare – Venendo alle vere e proprie scoperte, segnalo che questo mese sono state identificate le basi genetiche di diverse malattie rare, tra cui la sindrome di Myhre, la sindrome di Kabuki e la paraplegia spastica ereditaria. Tutti e tre questi studi hanno visto il contributo determinante di ricercatori italiani, mi fa piacere ricordarlo.

Evoluzione – Un interessante articolo pubblicato su Science dimostra come l’evoluzione di nuovi tratti può avvenire in tempi rapidissimi in particolari condizioni. Protagonista del lavoro è un virus, il fago Lambda, che è stato in grado di evolvere – con una manciata di mutazioni – la proteina che gli serviva per attaccare la sua vittima (il batterio Escherichia coli). Parlando di evoluzione a livello macroscopico, segnalo invece l’articolo pubblicato su PNAS in cui si identifica, grazie alla genomica, l’origine temporale e geografica dei cavalli moderni: 130mila anni fa, in Asia.

Errata corrige – Nel mese di gennaio sono tornati alla ribalta due studi che all’epoca della pubblicazione fecero scalpore. Il primo riguardava la scoperta di geni responsabili della longevità, il secondo è il celebre articolo firmato dalla ricercatrice Wolfe-Simon sui batteri mangia-arsenico. Qualche settimana fa i geni dei centenari sono stati ripubblicati, riveduti e corretti, su PLoS One (il lavoro originale era stato ritirato dagli stessi autori); l’esistenza dei batteri mangia-arsenico è stata invece smentita dagli esperimenti condotti da una nota microbiologa americana, e pubblicati sul suo stesso blog.

ARTICOLO DEL MESE
Zuk et al “The mystery of missing heritability: Genetic interactions create phantom heritability”, PNAS 2012

 
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Pubblicato da su 31 gennaio 2012 in GenoMIX

 

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Mille dollari per un genoma: forse ci siamo!

Life Technologies ha appena annunciato di aver lanciato sul mercato un nuovo sequenziatore in grado di leggere un genoma umano in 24 ore, al prezzo di soli 1000 dollari. Si tratta di una notizia sensazionale, perché quello dei mille dollari era visto da molti come il grande traguardo della genomica, lo spartiacque che ci separava dall’era in cui l’analisi di un genoma in un contesto clinico sarebbe diventata una pratica di routine.

L’Ion Proton – questo il nome della nuova macchina – è il successore della Personal Genome Machine, di cui avevo parlato un anno fa. E’ grande come una stampante e costa 149mila dollari, una cifra molto bassa se la confrontiamo con i 700mila richiesti per altri sequenziatori figli della tecnologia precedente. L’Ion Proton non utilizza infatti sistemi ottici per leggere le basi di DNA, misurando invece le variazioni di pH durante la reazione di sequenziamento. I primi clienti ad acquistare questo gioiellino sono stati il Baylor College of Medicine, la School of Medicine di Yale e il Broad Institute: saranno loro a testare le capacità del nuovo nato in casa Life Technologies.

Gli addetti ai lavori si interrogano su quali siano le specifiche tecniche della macchina, domandandosi cosa sia realmente possibile ottenere con i 1000 dollari proclamati con tanta enfasi nel comunicato stampa. Che qualità avrà la sequenza ottenuta? Di quale copertura stiamo parlando, quando si dice “sequenziare un genoma umano”? Vi ricordo che la copertura è un numero che rappresenta quante volte viene letta in media una sequenza di DNA: una copertura di 2X o di 30X fanno una bella differenza in termini di accuratezza!

In attesa che la faccenda sia più chiara, io mi limito a dire che se anche fossimo realmente di fronte al tanto atteso traguardo dei mille dollari, l’uso che possiamo fare di una intera sequenza genomica è al momento piuttosto limitato. Se dunque stavate già pensando di farvi sequenziare per scoprire chissà quali arcani misteri nascosti nel vostro genoma, rilassatevi. Anche volendo, non potreste farlo: l’Ion Proton è attualmente in vendita solo per scopi di ricerca. E in effetti è proprio nella ricerca che il nuovo sequenziatore sarà fondamentale: le conoscenze che oggi ci mancano sul nostro genoma arriveranno solo da lì, e l’Ion Proton consentirà di arrivarci molto più in fretta.

 
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Pubblicato da su 11 gennaio 2012 in Business, Genetica personale, Medicina, Salute, Tecnologia

 

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Per questo Natale compra da Ion Torrent!

Se siete in cerca di un’idea regalo veramente originale per questo Natale, questo gioiellino potrebbe fare al caso vostro. A Dicembre sarà in vendita la nuova Personal Genome Machine messa a punto dalla Ion Torrent, una startup californiana recentemente acquisita per 700 milioni di dollari dalla Life Technologies. Per la modica cifra di 50mila dollari (circa 38mila euro) avrete tra le mani un concentrato di alta tecnologia, nonché un soprammobile di design. Non sono carini quei quattro simboli che ricordano tanto i pulsanti della Playstation?

Ovviamente ero ironico: la maggior parte della gente non se ne farebbe proprio nulla di un sequenziatore di terza generazione sul mobile del soggiorno. Non scherzavo però sul prezzo. 50mila dollari sono davvero una cifra ridicola rispetto agli altri sequenziatori disponibili sul mercato, in vendita a prezzi che sono dieci volte quello della Ion Torrent. La cosa bella è che il costo estremamente basso non va a discapito della qualità di questa macchina, la cui tecnologia basata sui semiconduttori permette di sequenziare un campione di DNA in poche ore anziché in alcuni giorni.

Il cuore della Personal Genome Machine sta tutto nel piccolo chip contenente un milione e mezzo di sensori, ognuno dei quali è posizionato sotto un microscopico pozzetto, fabbricato in modo tale da ospitare un singolo frammento di DNA. A differenza di altri sequenziatori, che si basano su costosi metodi ottici per la rilevazione e utilizzano laser, molecole fluorescenti e telecamere, quello della Ion Torrent registra la lettura della sequenza nucleotidica misurando semplicemente variazioni di pH.

Velocità e prezzo sono dunque i due cavalli di battaglia di questa nuovissima tecnologia. Ma quali sono invece i difetti? Sicuramente il principale è la produttività: mentre una corsa di un sequenziatore Illumina può leggere anche 250 miliardi di basi di DNA, la Personal Genome Machine arriva a 10-20 milioni. Inoltre, i chip della Ion Torrent costano 250 dollari e sono monouso. Ma a parte questo, la nostra piccola Playstation genetica ha tutte le carte in regola per entrare nei laboratori diagnostici di mezzo mondo.

Fonte: Technology Review

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Pubblicato da su 12 dicembre 2010 in Business, Tecnologia

 

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Life Technologies e Ion Torrent, un affare da 700 milioni di dollari

La Life Technologies è una delle aziende leader nel sequenziamento del DNA. Nata dalla fusione di Applied Biosystems e Invitrogen, la società di Gregory Lucier oggi dà lavoro a circa 9000 persone ed è presente in 160 nazioni: il suo sequenziatore di punta, il SOLiD, è una delle macchine più acquistate dai laboratori di mezzo mondo. Perché un colosso del genere dovrebbe investire più di 700 milioni di dollari in una piccola company del Connecticut? Perché la company in questione si chiama Ion Torrent, e la tecnologia messa a punto da questa giovane azienda promette di rivoluzionare il settore dell’high-throughput sequencing.

Sul proprio sito ufficiale, la Life Technologies ha infatti da poco annunciato di aver acquisito la Ion Torrent per la considerevole cifra di 375 milioni di dollari, a cui si aggiungeranno altri 350 milioni al raggiungimento di determinati obiettivi tecnici. Jonathan Rothberg, fondatore della Ion Torrent, non è nuovo ad affari di questa portata: nel 2007 vendette alla Roche la sua precedente azienda di sequenziamento (454 Life Sciences) per 140 milioni di dollari. La nuova tecnologia che ha ingolosito la Life Technologies si differenzia in modo drastico dai sequenziatori di seconda generazione: grazie a un materiale semiconduttore, le macchine della Ion Torrent sono in grado di leggere le sequenze di DNA misurando le variazioni di pH che si generano quando un nuovo nucleotide viene aggiunto al filamento sintetizzato. Niente più nucleotidi marcati, quindi, né costosi sistemi di rilevazione ottica.

Il primo sequenziatore della Life Technologies che utilizzerà questa rivoluzionaria tecnica di sequenziamento sarà la Personal Genome Machine (PGM) che verrà messa in vendita già da quest’anno per un prezzo attorno ai 100mila dollari. Il mercato del sequenziamento è dunque entrato davvero nella sua terza fase preannunciata al meeting AGBT di febbraio, e i protagonisti di questa nuova era saranno probabilmente i soliti: il matrimonio tra Life Technologies e Ion Torrent si va infatti ad aggiungere a un’altra collaborazione importante, quella tra Illumina e Oxford Nanopore. Come la Ion Torrent, anche la Oxford Nanopore sta infatti perfezionando una tecnologia innovativa che troveremo nei sequenziatori di terza generazione, e che nel caso specifico non utilizza più la DNA polimerasi.

 
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Pubblicato da su 18 agosto 2010 in Business, Tecnologia

 

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Cloud computing, Amazon al servizio della genomica

Tempo fa scrissi un post in cui commentavo l’articolo pubblicato da Lincoln Stein, nel quale si sottolineava l’importanza del cloud computing per la gestione dei dati di genomica. Sequenziare un genoma sta diventando sempre meno costoso, e, attratti da questo continuo calo dei prezzi, sempre più laboratori in tutto il mondo entrano con decisione nel mondo del next-generation sequencing. Benché questo sia sicuramente positivo per la ricerca, gli effetti collaterali non mancano: le sequenze prodotte cominciano a diventare talmente tante da richiedere risorse computazionali elevatissime per la loro gestione e il loro utilizzo, risorse che non sempre un piccolo istituto può permettersi. La soluzione che Stein proponeva nel suo articolo era il cloud computing, espressione che sta semplicemente ad indicare l’affitto di potenti computer appartenenti a colossi dell’informatica.

La famosa società di commercio elettronico Amazon offre da un paio d’anni un servizio chiamato Amazon Web Services, il quale permette di acquistare spazio su disco e tempo di calcolo dalla sterminata rete di computer dell’azienda, ma solo nell’ultimo anno il mondo della ricerca ha cominciato a interessarsi a questa opportunità per la gestione dei dati genomici. Ad oggi, comunque, i clienti non mancano. Broad Institute e Medical School di Harvard sono alcuni degli utilizzatori, ma usufruiscono del servizio anche produttori di strumenti per il sequenziamento come la Life Technologies o piccole startup di bioinformatica quali Geospiza e DNAnexus.

Se questo diventerà un business importante per Amazon al momento non si sa, visto che comunque gli ostacoli non mancano. Molti istituti hanno già fatto grossi investimenti per acquistare dei propri server per la gestione e l’analisi dei dati, e difficilmente abbandoneranno le nuove infrastrutture per le quali hanno speso tanti soldi. C’è poi il fatto che tendenzialmente i ricercatori si sentono più sicuri ad avere i propri dati sotto controllo, chiusi a chiave nella stanza accanto, piuttosto che a depositarli in qualche remoto server di Amazon. Infine, c’è una questione puramente tecnica che è quella della larghezza di banda, spesso non sufficiente per trasferire le quantità enormi di sequenze che vengono generate (Amazon ha risolto quest’ultimo problema con spedizioni vecchio stile tramite corriere).

In ogni caso, la strada del cloud computing è l’unica percorribile, e prima o poi i gruppi di ricerca dovranno adeguarsi. Le infrastrutture informatiche sono ormai diventate il vero collo di bottiglia in un progetto di sequenziamento, perciò non c’è alternativa se non quella di rivolgersi a colossi della tecnologia come Amazon. Dopotutto, utilizzando computer in remoto che sono condivisi da migliaia di utenti si avrebbe una perfetta ottimizzazione delle risorse disponibili, cosa che certamente non si può ottenere con i server dei singoli laboratori, i quali rimangono spenti o inutilizzati per diverse ore nell’arco di una giornata. La speranza è che il cloud computing possa davvero togliere un grosso peso ai ricercatori, in modo che si possano concentrare su una cosa fondamentale, che ancora manca: i programmi per analizzare in modo efficace tutti quei dati.

Fonte: Xconomy.com

 
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Pubblicato da su 9 luglio 2010 in Business, Tecnologia

 

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Next-next-generation sequencing: i nuovi protagonisti

dna-sequencing

David Munroe e Timothy Harris hanno pubblicato sull’ultimo numero di Nature Biotechnology un interessante articolo sulle nuove tecnologie di sequenziamento presentate al meeting Advances in Genome Biology and Technology (AGBT), tenutosi a Marco Island (Florida) dal 24 al 27 Febbraio scorsi.

Illumina e Life Technologies stanno lavorando duramente sulle loro macchine più recenti (HiSeq 2000 e SOLiD 4) e promettono di arrivare entro la fine dell’anno a livelli di throughput straordinari, oltre che a una maggiore automatizzazione nella preparazione dei campioni. Nel 2009, a queste due grandi aziende si è aggiunta la Complete Genomics, che ha sviluppato un sistema proprietario piuttosto complesso basato sulla ligazione e che ha scelto un modello di business differente, puntando sul servizio di sequenziamento piuttosto che sulla vendita delle macchine.

Benché eccellenti, queste piattaforme si basano comunque su tecnologie di seconda generazione. Molto più entusiasmo hanno suscitato all’AGBT le aziende definite di terza generazione, che stanno inventandosi nuove strategie di sequenziamento caratterizzate da templati a singola molecola. Queste tecniche potranno vantare costi e tempi ridotti, oltre a una preparazione dei campioni e un’analisi dati semplificate. Usare una singola molecola di DNA come templato ridurrà la quantità di materiale necessario, mentre i tempi di sequenziamento ridotti (minuti e non più giorni) potrà consentire l’utilizzo di queste tecnologie nella diagnostica di routine.

Le principali protagoniste di questa nuova fase sono Pacific Biosciences, Life Technologies, Oxford Nanopore e Ion Torrent. Le prime due utilizzano DNA polimerasi e nucleotidi marcati, e producono reads molto lunghe (1000-1500 basi) in tempi brevi (15-20 minuti per corsa). Inoltre, entrambe le aziende hanno sviluppato un sistema che consente alla polimerasi di non venire danneggiata dalla continua stimolazione luminosa del laser di eccitazione, come invece accade per le tecnologie di seconda generazione.

Oxford Nanopore e Ion Torrent sono più innovative, ma più lontane dal lancio commerciale dei loro strumenti. Nel primo caso il sequenziamento avviene ad opera di una esonucleasi che stacca dalla molecola di DNA una singola base, la quale entrando in un nanoporo va a disturbare la corrente elettrica che lo attraversa in un modo caratteristico della specifica base azotata. La Ion Torrent utilizza ancora la DNA polimerasi, ma invece di un segnale luminoso va a misurare gli ioni idrogeno rilasciati durante la reazione di elongazione della molecola di DNA. Nessuna delle due tecnologie fa uso di nucleotidi marcati e di costosi sistemi di rilevazione ottica, il che le rende molto più economiche.

Ci troviamo in un’epoca splendida per la genomica. Numerose società stanno investendo risorse ingenti per produrre sequenziatori sempre più potenti e sempre meno costosi: tutto lascia pensare che presto l’analisi del DNA entrerà a far parte della nostra vita di tutti i giorni.

Munroe DJ et al “Third-generation sequencing fireworks at Marco Island” Nature Biotechnology 2010, 28(5): 426-428

 
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Pubblicato da su 20 maggio 2010 in Business, Tecnologia

 

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