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La scoperta dell’acqua calda

Pochi giorni fa è stato pubblicato su Science Translational Medicine un articolo che ha del clamoroso: udite udite, l’analisi del genoma è sostanzialmente inutile per predire se e di che cosa ci ammaleremo. E questa sarebbe una notizia? Da diversi mesi continuo a ripetere su questo blog che il nostro organismo, sia nelle sue manifestazioni fisiologiche sia in quelle patologiche, è il risultato di complesse interazioni tra i fattori genetici e quelli ambientali.

Sono poche le malattie che dipendono esclusivamente dai geni, la maggior parte prevedono uno stimolo ambientale che determina un certo effetto in quei soggetti che sono geneticamente predisposti. Anzi, a voler essere precisi, lo stesso tentativo di predire la malattia in sé è a mio avviso sbagliato. Dovremmo al contrario capire come geni e ambiente interagiscono per determinare i fattori di rischio, i cosiddetti driver delle patologie e non le patologie in quanto tali. A ogni modo, sembra che alcuni si stupiscano ancora di tutto ciò. Il sopra citato articolo è stato infatti pubblicizzato niente meno che dal New York Times, come se si trattasse di una straordinaria e innovativa scoperta scientifica. Forse la colpa è anche degli scienziati stessi, che hanno contribuito ad alimentare una visione errata in cui si contrappone l’aspetto biologico-genetico all’aspetto ambientale-culturale, come se uno escludesse l’altro (vedi il famoso detto “nature vs nurture”). Geni e ambiente sono entrambi rilevanti, e non sono affatto mutualmente esclusivi.

La cosa curiosa, comunque, è che lo studio in questione non era nemmeno un granché, a giudicare dalle critiche e dalle reazioni che sono seguite. Razib Khan nel suo blog scrive che “I geni sono probabilità, non sono il destino”, Luke Jostins su Genomes Unzipped ci ricorda che “I gemelli non muoiono della stessa malattia”. Eh già, perché il cuore dello studio è proprio questo: gli autori analizzano coppie di gemelli e concludono che, siccome i due fratelli possono soffrire di disturbi diversi, allora non possiamo predire le malattie basandoci sul genoma (i gemelli monozigoti hanno infatti genoma identico). Potrà sembrare assurdo, ma nel lavoro pubblicato su Science Translational Medicine non si parla di sequenziamento genomico, non ci sono dati genetici. Semplicemente ci si basa su un’approssimazione, cioè sul presupposto che i gemelli sono in realtà due copie identiche dello stesso patrimonio genetico: se il genoma fosse predittivo del loro stato di salute, allora i due gemelli dovrebbero ammalarsi delle stesse malattie.

In realtà, come giustamente riportato dal blog di Nature News, quando si studiano i gemelli per pesare il contributo genetico allo stato di salute, bisognerebbe correggere i dati a seconda dell’ambiente in cui i gemelli sono vissuti, proprio perché la salute dipende anche dai fattori ambientali. Scrive Erika Hayden su Nature News: “In questo studio si parte dall’assunzione che la genetica sia l’unico fattore che determina se due gemelli svilupperanno la stessa malattia. Ma i gemelli vivono anche nello stesso ambiente, e lo studio non tiene conto di questo, come gli stessi autori ammettono.” Senza un adeguato controllo delle variabili in gioco, si rischia di ottenere risultati poco significativi e difficilmente interpretabili. In conclusione, uno studio di qualità non eccelsa è giunto a conclusioni che già sapevamo, e nonostante ciò ha conquistato le pagine del New York Times. Comprensibile che altri scienziati si siano un po’ innervositi!

 
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Pubblicato da su 6 aprile 2012 in Salute, Scienza

 

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L’intricata rete delle nostre malattie

La lista delle malattie che possono colpire un uomo nel corso della sua vita è interminabile. Ci sono patologie che si manifestano immediatamente dopo la nascita, altre che compaiono solo in età avanzata; alcune ci uccidono in pochi mesi, con altre riusciamo a convivere senza troppi problemi. Sono così diverse l’una dall’altra che è difficile accettare il fatto che molte di esse abbiano un’origine genetica comune. Eppure, questo è ciò che suggerisce uno studio pubblicato sull’ultimo numero dell’European Journal of Human Genetics.

ResearchBlogging.org

Un gruppo di ricercatori cinesi coordinato da Xia Li della Harbin Medical University è giunto a questa conclusione grazie a un’analisi di tipo computazionale, dove sono state prese in esame 1336 malattie e 1639 geni ad esse legati. Il catalogo dei geni-malattia si è arricchito notevolmente negli ultimi anni, grazie soprattutto agli studi di associazione genome-wide (GWAS), e proprio grazie a questa immensa mole di dati è stato possibile scoprire che: 1) uno stesso gene può essere legato a malattie diverse, e 2) geni legati a una stessa malattia molto spesso codificano per proteine che interagiscono fisicamente tra loro. Sono due informazioni importanti, che possono essere utilizzate per costruire un network molto complicato: l’intricata rete di tutte le malattie note.

Rappresentare graficamente una rete del genere è abbastanza semplice, tutto sommato. E’ sufficiente disegnare tanti “nodi” quante sono le malattie, e tracciare poi degli archi che colleghino le malattie che condividono almeno un gene. Così facendo, i ricercatori hanno realizzato un oHDN (Original Human Diseases Network). Tuttavia, non si sono fermati qui. Sapevano infatti che due geni legati alla medesima malattia spesso codificano per due proteine che interagiscono fisicamente, all’interno delle nostre cellule. Da bravi bioinformatici hanno quindi fatto uso del database HPRD per estrarre tutte le interazioni proteina-proteina note in letteratura, e hanno quindi aggiunto nuovi geni al network originale, trasformandolo in un eHDN (Expanded Human Diseases Network). Un nuovo gene veniva inserito nella rete quando la proteina da esso codificata interagiva fisicamente con almeno due proteine già presenti nel network e associate alla stessa malattia: con questo criterio sono stati aggiunti alla rete 332 nuovi geni.

La procedura ha creato nuovi link tra le malattie (ad esempio tra il diabete mellito e l’insufficienza renale), ma sostanzialmente le caratteristiche del network sono rimaste le stesse. La maggior parte delle malattie (il 90%) ha almeno un gene in comune con qualche altra malattia della rete, il che suggerisce un’origine genetica comune per molte delle patologie note. Il numero di geni-malattia non è uniformemente distribuito nel network: la maggior parte delle malattie hanno pochi geni associati, mentre un numero ridotto di malattie sono invece legate a un elevato numero di geni. La rete è scale-free: ci sono cioè poche malattie con un grande numero di connessioni (come il cancro al seno, l’arteriosclerosi e l’artrite reumatoide), in mezzo a un mare di malattie che invece hanno pochi link. I ricercatori cinesi hanno scoperto anche altre cose interessanti sui geni legati a una stessa malattia. Da un punto di vista funzionale, le loro proteine si assomigliano molto. Spesso sono fabbricate in un tessuto specifico, e la loro sintesi avviene in maniera coordinata e sincronizzata. All’interno di una cellula, poi, occupano persino gli stessi compartimenti!

Questo lavoro non ha prodotto nuovi dati, ha semplicemente utilizzato in modo intelligente informazioni di vario tipo già presenti nelle banche dati biologiche. In effetti credo sia un ottimo approccio: molte delle informazioni che cercano i biologi non hanno bisogno di nuovi esperimenti, ma sono già a loro disposizione sotto forma di dati che attendono solo di essere analizzati. Con questo articolo, i ricercatori cinesi hanno confermato quanto sospettavamo sulla natura umana: siamo una macchina complessa, le cui prestazioni dipendono dalla grande rete delle nostre proteine. Sono queste a farci vivere sani o a farci ammalare, interagendo tra loro e con l’ambiente in cui viviamo.


Xuehong Zhang, Ruijie Zhang, Yongshuai Jiang, Peng Sun, Guoping Tang, Xing Wang, Hongchao Lv, & Xia Li (2011). The expanded human disease network combining protein–protein interaction information European Journal of Human Genetics : 10.1038/ejhg.2011.30

 
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Pubblicato da su 4 luglio 2011 in Genetica personale, Medicina, Salute, Scienza

 

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Arriva la dichiarazione GRIPS, per la trasparenza negli studi di genetica

Negli ultimi anni sono stati pubblicati centinaia di GWAS, gli studi di associazione su scala genomica che mirano a identificare le varianti genetiche responsabili di un tratto o di una malattia. Sembrerà strano, ma fino a oggi non esistevano delle linee guida da seguire per riportare i risultati di questi studi, il che ovviamente poteva generare confusione e difficoltà nell’interpretazione. Ad esempio, i risultati di uno studio in cui vengono analizzati decine di migliaia di individui hanno un peso diverso da quelli di un GWAS dove sono coinvolte poche centinaia di persone, per un discorso di significatività statistica. O ancora, quali varianti genetiche sono state selezionate per l’analisi? E in che modo sono state scelte? Quali metodi statistici sono stati utilizzati? Non sempre tutte queste informazioni sono riportate negli articoli. Ora, finalmente, esistono indicazioni valide per tutti, che dicono chiaramente quali informazioni è importante comunicare.

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La dichiarazione GRIPS, pubblicata su PLoS Medicine e in contemporanea su molte altre riviste di settore, porta, tra le altre, anche la firma di Muin Khoury, direttore del CDC National Office of Public Health Genomics americano (qui potete vedere un suo video dove spiega i limiti della genomica personale). La prima bozza di questo testo è stata redatta nel dicembre 2009 dopo un workshop durato due giorni, al quale hanno partecipato 25 esperti di professioni diverse: c’erano ricercatori, epidemiologi, statistici e direttori di riviste scientifiche. Tutto questo per mettersi d’accordo su quali informazioni fossero veramente importanti quando si parla di studi che vogliono quantificare, e quindi predire, il rischio genetico associato a una malattia.

Le raccomandazioni GRIPS riguardano gli aspetti più svariati di una pubblicazione scientifica. Si va dalle keyword da utilizzare nell’abstract ai metodi statistici impiegati, senza tralasciare una descrizione accurata dei partecipanti allo studio: quanti sono? A quale gruppo etnico appartengono? La dichiarazione è ancora incompleta, ammettono gli autori, e verrà aggiornata man mano che si faranno progressi significativi nello sviluppo di nuovi modelli statistici e nuove metodologie. Sottolineo che queste sono solo indicazioni su come dovrebbero essere riportati i risultati di uno studio, e non c’è quindi l’intenzione di giudicare il disegno sperimentale o porre dei vincoli sui metodi da utilizzare. Tuttavia, credo che una maggior trasparenza e uniformità in questo senso non potrà che favorire l’interpretazione dei risultati: queste linee guida rappresentano quindi un primo importantissimo passo per riconoscere uno studio di associazione serio da uno privo di valore. E stimolare la comunità scientifica a fare sempre meglio, progettando analisi sempre più complete e robuste, che possano entrare più velocemente nella pratica clinica di routine.


Janssens, A., Ioannidis, J., van Duijn, C., Little, J., Khoury, M., & , . (2011). Strengthening the Reporting of Genetic Risk Prediction Studies: The GRIPS Statement PLoS Medicine, 8 (3) DOI: 10.1371/journal.pmed.1000420

 
 

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La mappa genomica di ogni malattia

Sono stati fatti centinaia di studi su scala genomica negli ultimi anni, ognuno dei quali ha trovato associazioni più o meno significative con uno svariato numero di patologie. Ma come si presenterebbe il genoma più sfigato di tutti, quello che possiede tutte le varianti SNP legate alle malattie? Ecco, sarebbe più o meno così:

L’immagine è stata creata con il nuovo tool dell’NCBI che consente di visualizzare sui cromosomi umani tutte le varianti associate alle patologie (e ai tratti non patologici). Queste, rappresentate con dei piccoli triangolini, possono anche essere filtrate sulla base della significatività statistica, in modo da nascondere le associazioni più deboli e lasciare emergere quelle più robuste. Qui sopra, ad esempio, sono visualizzati gli SNP con un p-value minore di 10 alla meno 8: si tratta di 2730 varianti genetiche legate ai tratti più svariati. Il tool è interattivo: andando su ciascun triangolino è possibile vedere di che malattia si tratta e qual è il p-value dell’associazione. Giocando un po’ con i menu a tendina ho avuto conferma del fatto che circa la metà delle varianti si trova in regioni intergeniche, cioè al di fuori dei geni codificanti per proteine.

Fonte: Genetic Future

 
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Pubblicato da su 25 febbraio 2011 in Genetica personale, Scienza

 

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GenoMIX #8 – Dicembre 2010

Il mese di Dicembre è stato segnato da alcune notizie veramente importanti, notizie che hanno coinvolto rispettivamente il mondo della scienza, della genetica umana e della blogosfera italiana. La prima è stata la scoperta, annunciata in grande stile dalla NASA, del famoso batterio californiano in grado di sostituire il fosforo con l’arsenico nella doppia elica del proprio DNA. Chi ha seguito un po’ i blog e i siti che parlano di scienza in queste settimane sa che questo articolo pubblicato su Science è stato aspramente criticato da diversi scienziati. Non solo, poiché le critiche sono arrivate tramite un canale alternativo quale sono considerati i blog, la cosa ha a sua volta scatenato una discussione su quale mezzo di comunicazione fosse il più adatto per parlare di scienza. Indirettamente, ci si è iniziati a fare anche qualche domanda sull’efficacia del sistema della peer-review per l’approvazione degli articoli scientifici.

Un altrettanto imponente dibattito si è aperto nel mondo della genetica umana quando il Bioscience Resource Project ha dichiarato, attraverso un articolo sul proprio sito internet, che le malattie comuni che affliggono l’umanità non hanno basi genetiche, ma sono solo il frutto dell’ambiente e del nostro stile di vita. Apriti cielo! Immediate sono arrivate le risposte dei principali commentatori del settore, in ordine di apparizione Mary Mangan, Luke Justins, Daniel MacArthur, Keith Grimaldi e Mary Carmichael. Tutti a difendere la roccaforte della genetica, e a cercare di spiegare ai negazionisti del DNA (soprannominati anche “deterministi ambientali”) che le malattie umane hanno – evidentemente – sia una componente ambientale sia una componente genetica.

Terza notizia, forse la più importante per i blog italiani che parlano di scienza, è l’introduzione della lingua italiana in Research Blogging, la piattaforma che unisce tutti i blog che commentano articoli scientifici peer-reviewed. D’ora in poi, previa iscrizione al sito, chiunque scriverà un post in cui discute una pubblicazione su rivista potrà fregiarsi dell’icona di Research Blogging e comparire nel database del conosciutissimo sito americano. Non so voi, ma io lo reputo un notevole passo in avanti per i blog italiani.

 
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Pubblicato da su 29 dicembre 2010 in GenoMIX

 

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