L’ereditabilità c’è, ma non si vede

“Ha preso tutto da sua madre!” “Gli occhi sono del papà, il naso della mamma!” Quante volte abbiamo sentito frasi del genere davanti alla culla di un bimbo appena nato? Il concetto di ereditabilità è ben radicato nella nostra cultura, dunque non sarà difficile capire cosa intendo quando dico, ad esempio, che l’ereditabilità dell’altezza umana si attesta attorno all’80%. Significa che quanto uno è alto dipende in larga parte dall’altezza dei suoi genitori. Per arrivare a numeri come questo, gli scienziati studiano i gemelli, confrontando monozigoti (geneticamente identici) ed eterozigoti. Si suppone che la variabilità osservata in un certo tratto fenotipico (altezza, peso, malattie..) dipenda in parte dalla genetica e in parte dall’ambiente, e gli studi sui gemelli servono appunto a scindere queste due componenti, attribuendo un peso diverso all’una e all’altra.

Queste percentuali sono importanti, perché servono come riferimento per gli studi di associazione su scala genomica, i GWAS (Genome-Wide Association Studies). Se un gruppo di ricerca scopre che una variante genetica è legata a un certo tratto, la domanda successiva sarà: quanta ereditabilità posso spiegare con la mia variante? Il sogno di un genetista, ovviamente, sarebbe scoprire che l’ereditabilità prevista studiando i gemelli dipenda tutta dal gene che ha appena scoperto. Ahimé, a causa della immensa complessità dei sistemi biologici, quasi sempre questo sogno resta tale. Tanto per fare un esempio, tutte le varianti associate all’altezza emerse dai GWAS negli ultimi anni sono state in grado di spiegare complessivamene appena il 10% della variabilità osservata in questo tratto: siamo evidentemente ben lontani dall’80%! Ed è così per moltissimi tratti ereditabili.

Il grosso problema è che quando si analizzano centinaia di migliaia di posizioni genomiche, è facile incappare in falsi positivi, soprattutto quando il numero di individui testati non è sufficientemente elevato. Per ovviare a ciò, nei GWAS si utilizzano dei filtri molto stringenti, che dovrebbero far emergere solo quelle varianti davvero sicure, scartando invece quelle dubbie. Così facendo, però, vengono eliminati anche dei veri positivi, che benché singolarmente spieghino una piccola frazione dell’ereditabilità, presi tutti insieme potrebbero contribuirvi in modo consistente. Per testare quanta ereditabilità viene persa in questo modo, un gruppo di ricerca internazionale ha considerato complessivamente i polimorfismi SNP comuni nella popolazione, inserendoli tutti quanti in un grande modello matematico. Gli autori hanno analizzato i genomi di 11586 individui, esaminando quasi 300mila SNP. Successivamente, hanno calcolato quanta ereditabilità riusciva a spiegare il loro modello in quattro diversi tratti: altezza, indice di massa corporea (BMI), fattore di von Willebrand (coinvolto nella coagulazione del sangue) e intervallo QT (legato alle aritmie cardiache).

Prima di darvi le nuove percentuali è il caso che vi dica quelle che si erano potute ottenere in precedenza, considerando solo gli SNP emersi come significativi dagli studi GWAS, le varianti “forti”. Per l’altezza si arrivava al 10%, per l’indice di massa corporea all’1,5%, per il fattore di von Willebrand al 13% e per l’intervallo QT al 7%. Con questo modello, che come ho detto tiene in considerazione tutti gli SNP, si ottengono rispettivamente: 45%, 17%, 25% e 21%. Per l’altezza siamo ancora distanti dall’obiettivo dell’80%, ma capite bene che tra 10 e 45% c’è una notevole differenza.

Il messaggio che possiamo trarre da questo lavoro, pubblicato su Nature Genetics, è che l’ereditabilità mancante è sotto i nostri occhi, soltanto che è frammentata in centinaia di piccole componenti, troppo piccole per poter essere rilevate con i GWAS tradizionali. Ci dice inoltre un’altra cosa, molto importante: che non è necessario scomodare varianti rare dagli effetti molto potenti per poter spiegare la variabilità che osserviamo nei tratti fenotipici, come qualcuno sostiene. Se i nostri metodi di indagine avessero una risoluzione più elevata, potremmo estrarre molta più informazione dagli SNP comuni, quelli che vengono normalmente utilizzati: e la risoluzione potremmo incrementarla ad esempio realizzando dei GWAS con un maggior numero di partecipanti. Naturalmente, ciò non basterà: è chiaro che tra i “colpevoli” ci deve essere anche qualche variante rara, altrimenti un modello onnicomprensivo come questo avrebbe fatto bingo. Prima di partire a razzo con i sequenziamenti genomici, però, assicuriamoci di avere utilizzato al meglio tutti i dati che abbiamo già.

Altri link:

• Alla ricerca dell’ereditabilità mancante: dove sono i geni dell’altezza? (myGenomiX)
• La ricerca genomica a un punto si volta (myGenomiX)

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Yang, J., Manolio, T., Pasquale, L., Boerwinkle, E., Caporaso, N., Cunningham, J., de Andrade, M., Feenstra, B., Feingold, E., Hayes, M., Hill, W., Landi, M., Alonso, A., Lettre, G., Lin, P., Ling, H., Lowe, W., Mathias, R., Melbye, M., Pugh, E., Cornelis, M., Weir, B., Goddard, M., & Visscher, P. (2011). Genome partitioning of genetic variation for complex traits using common SNPs Nature Genetics DOI: 10.1038/ng.823

 

Nel DNA il colore dei capelli: nuovo successo per la genetica forense

Gli studi condotti negli ultimi anni per carpire i segreti custoditi nel nostro genoma sono stati innumerevoli, ma le basi genetiche delle malattie più comuni che affliggono l’umanità si sono rivelate più complesse del previsto, ed è proprio a causa di questa complessità che la genomica non è ancora entrata a far parte della pratica clinica di routine. Non si può dire altrettanto della genetica forense: l’analisi del DNA viene ormai usata regolarmente per smascherare i colpevoli di un delitto. Lo scorso anno, ad esempio, è stato sviluppato un sistema chiamato IrisPlex che, basandosi su appena 6 SNPs (cioè 6 punti del genoma in cui può cambiare una lettera del codice), è in grado di predire con accuratezza elevata il colore degli occhi di una persona.

Un lavoro pubblicato su Human Genetics dimostra ora che anche il colore dei capelli può essere predetto agevolmente basandosi su una manciata di polimorfismi SNP in alcuni geni chiave. Nello studio coordinato da Manfred Kayser dell’Università di Rotterdam sono stati presi in esame 385 individui di origine polacca (61% donne, 39% uomini), suddivisi sulla base del colore dei capelli in 7 categorie: biondo (16,3%), biondo scuro (37,7%), castano (9,4%), castano ramato (3,1%), biondo-rosso (11,2%), rosso (10,6%) e nero (11,7%). Sono state inoltre considerate 4 macro-categorie raggruppando i colori simili, e si è quindi ottenuta questa classificazione: nero (11,7%), castano (9,4%), biondo (54%) e rosso (24,9%).

Gli autori hanno quindi analizzato la letteratura scientifica in merito alle varianti genetiche che in passato erano emerse come responsabili del colore dei capelli, trovandosi tra le mani 45 polimorfismi SNP localizzati in 12 geni. Hanno quindi esaminato il DNA dei volontari per scoprire quali varianti avessero in quelle particolari posizioni, e sulla base dei dati genetici (i 45 SNP) e fenotipici (il colore dei capelli) hanno realizzato un modello lineare in cui ogni SNP era pesato in base all’efficacia della predizione.

Eliminando le varianti meno utili, i ricercatori sono riusciti a ottenere un modello formato da soli 13 SNP localizzati in questi 11 geni: MC1R, HERC2, IRF4, TYR, EXOC2, SLC45A2, TYRP1, OCA2, SLC45A4, KITLG, ASIP. Si tratta di un modello molto efficace, dal momento che riesce a individuare i soggetti con i capelli rossi o neri con un’accuratezza del 90% e quelli con i capelli biondi o castani con un’accuratezza dell’80%. Come si vede da questi grafici, l’accuratezza cresce man mano che si aggiungono più SNP e raggiunge un massimo arrivati a 13; il modello non se la cava male neppure quando gli viene chiesto di riconoscere le sfumature e distinguere ad esempio un castano ramato da un rosso.*

Con modelli come questo e l’IrisPlex sarà ora possibile per la polizia avere un primo identikit di un criminale, basandosi semplicemente sulle piccole quantità di DNA trovate sul luogo del delitto. Pur essendo un ritratto parziale (solo occhi e capelli), si tratta pur sempre di due tratti previsti con un’accuratezza elevata e quindi estremamente utili in un’indagine. Se la genetica forense continuerà a ottenere risultati del genere, in futuro le stazioni di polizia potranno fare a meno degli schizzi a matita disegnati sulla base delle testimonianze, che non sempre esistono e, se ci sono, non sono sempre affidabili.

* il parametro AUC riportato nel grafico (Area Under the Curve) è un indicatore della bontà del modello, e dipende sia dalla specificità sia dalla sensibilità della predizione. Nel primo caso si valuta la capacità del modello di evitare i falsi positivi (ad esempio dire che una persona è rossa quando invece non lo è), nel secondo la capacità del modello di individuare tutti i veri positivi (riconoscere più persone possibili con i capelli rossi). AUC è uguale a 1 in un modello predittivo perfetto, mentre è pari a 0,5 in un modello completamente inutile.

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Branicki, W., Liu, F., Duijn, K., Draus-Barini, J., Pośpiech, E., Walsh, S., Kupiec, T., Wojas-Pelc, A., & Kayser, M. (2011). Model-based prediction of human hair color using DNA variants Human Genetics DOI: 10.1007/s00439-010-0939-8

 

Scoperte nuove varianti genetiche associate alla psoriasi [Galileo]

L’articolo che segue è una versione leggermente modificata del mio pezzo pubblicato su Galileo. Contiene dei dettagli “tecnici” che non erano adatti per un pubblico generalista, ma i contenuti, comunque, sono gli stessi.

Sulla rivista Nature Genetics sono apparsi i risultati di ben cinque differenti studi che hanno permesso di individuare nuove varianti genetiche associate alla psoriasi, una forma di dermatite cronica che colpisce l’1-2% della popolazione mondiale e che è caratterizzata da una iperproliferazione delle cellule della pelle. Per identificare i nuovi fattori genetici alla base della patologia, sono stati eseguiti studi di associazione genome-wide (GWAS): si tratta di un metodo di indagine dove vengono messi a confronto i codici genetici di un grande numero di individui malati con quelli di individui sani, al fine di evidenziare varianti nel DNA associate alla malattia con una elevata significatività statistica.

Uno dei lavori pubblicati ha visto anche la partecipazione dell’Italia, con il gruppo di ricerca del genetista Giuseppe Novelli dell’Università di Tor Vergata che ha contribuito a individuare, tra le altre, una nuova associazione con un polimorfismo SNP nel gene TRAF3IP2 (rs13190932), localizzato sul cromosoma 6.

In questo caso, è stata presa in esame l’artrite psoriasica, un problema che affligge il 10-15% dei malati di psoriasi. La nuova variante è stata scoperta confrontando 609 individui malati di nazionalità tedesca con 990 controlli, ed è stata replicata in 6 coorti europee per un totale di 5488 individui.

Sequenziando gli esoni del gene TRAF3IP2, i ricercatori hanno scoperto anche un’altra variante (rs33980500) che potrebbe essere alla base sia dell’artrite psoriasica che della psoriasi in generale. A causa di questa variazione, infatti, la proteina ACT1 codificata dal gene sequenziato risulta avere una sequenza aminoacidica modificata, che ne impedisce la corretta interazione con il recettore TRAF6: la mancata interazione delle due molecole avrebbe l’effetto di alterare i segnali che regolano la risposta immunitaria, provocando infine l’artrite. Gli autori dell’articolo sottolineano comunque che si tratta al momento soltanto di ipotesi da confermare con ulteriori studi funzionali.

La psoriasi è una tipica malattia da imputare alle interazioni tra i geni e l’ambiente. La patologia, infatti, si trova spesso all’interno della stessa famiglia, ed è nota la relazione con particolari varianti alleliche relative ai geni HLA-C, IL23R e IL12B, varianti frequenti nei soggetti malati. Tuttavia, affinché la malattia si manifesti è necessario l’intervento di fattori ambientali scatenanti, come traumi della pelle, stress, medicinali e alcool.

Huffmeier U et al. “Common variants at TRAF3IP2 are associated with susceptibility to psoriatic arthritis and psoriasis” Nature Genetics, published online 17 October 2010

 

GenoMIX #5 – Settembre 2010

Il mese di Settembre ha fatto registrare due nuove scoperte importanti nell’ambito della genetica medica. Questa volta le patologie finite sulle prime pagine dei quotidiani non sono tra le più gravi, ma sono comunque molto frequenti e tremendamente fastidiose. Due distinti articoli pubblicati su Nature Genetics dichiarano di aver scoperto delle varianti genetiche associate alla miopia, che in Italia colpisce il 15% della popolazione: forse un giorno non avremo più bisogno di portare gli occhiali, anche perché gli esperti considerano l’occhio la sede ideale per la terapia genica. E’ di pochi giorni fa, invece, la notizia che un gruppo di ricerca internazionale ha individuato una mutazione genica che potrebbe essere alla base dell’emicrania con aura: anche in questo caso, la scoperta non è fine a se stessa, perché gli autori hanno già in mente quali farmaci si potrebbero utilizzare per annullare gli effetti deleteri del difetto genetico trovato.

Sul fronte “sequenziamento di nuove specie” questo mese è il turno dell’albero del cacao (Theobroma cacao) e del diavolo della Tasmania (Sarcophilus harrisii). Non hanno niente in comune, a parte il brutto destino che le attende. Il cacao deve fronteggiare la siccità e soprattutto infezioni batteriche, infezioni che hanno decimato le coltivazioni brasiliane dieci anni fa. Il diavolo della Tasmania è invece tormentato da una epidemia di cancro facciale che si trasmette come un virus da un animale all’altro, e che minaccia di portare questa specie verso l’estinzione. In entrambi i casi, gli scienziati sono fiduciosi che, grazie al sequenziamento dei due genomi, la situazione potrebbe presto migliorare.

Infine, una notizia dall’Italia: il progetto Marco Polo 2010 ha terminato la sua prima fase, quella esplorativa, e ha iniziato a produrre i primi risultati dei test genetici eseguiti sulla via della seta. Scopo della missione è quello di scoprire le caratteristiche tipiche del DNA dei popoli che vivono nelle zone percorse dall’esploratore Marco Polo, con un’attenzione particolare rivolta alla genetica del gusto. Che tipo di cucina preferisce questa gente? I loro gusti alimentari sono scritti in qualche modo nel loro codice genetico? Lo sapremo a breve.

 

Scoperte varianti genetiche associate alla miopia: occhiali addio?

Due studi scientifici da poco pubblicati sulla rivista Nature Genetics ci permettono di immaginare un futuro in cui forse non avremo più bisogno di occhiali e lenti a contatto. Sono stati identificate infatti delle varianti genetiche che sembrerebbero predisporre alla miopia, un’anomalia rifrattiva causata da una deformazione del bulbo oculare o della cornea, che impedisce la corretta focalizzazione degli oggetti posti a lunga distanza. In Italia colpisce il 15% delle persone, ma nei Paesi orientali come il Giappone si tratta di un disturbo ancora più frequente (60-80%), forse a causa dell’uso elevatissimo della tecnologia a partire dalla giovane età: computer e televisione, infatti, inducono l’occhio a concentrarsi molto su soggetti vicini, contribuendo a deformarlo.

Sebbene la miopia si manifesti a causa di uno stile di vita scorretto, i ricercatori hanno da sempre sospettato che avesse delle basi genetiche, dal momento che il problema si presenta spesso all’interno della stessa famiglia. Oggi, un gruppo inglese e uno olandese hanno scoperto due varianti che sembrano trovarsi nei soggetti affetti ed essere invece assenti negli altri. Analizzando 4270 individui, il TwinsUK di Londra ha identificato lo SNP rs8027411, associato alla miopia con una elevata significatività statistica. Il Dipartimento di Oftalmologia dell’Erasmus Medical Center di Rotterdam, invece, ha scoperto la variante rs634990 con uno studio di associazione che ha coinvolto 5328 individui. Entrambi i risultati sono stati replicati con successo in gruppi di dimensioni maggiori, perciò l’associazione dovrebbe ritenersi affidabile. Il gruppo inglese ha anche confermato la sua scoperta su topi transgenici, osservando che la variante trovata provoca effettivamente dei cambiamenti nella morfologia del cristallino degli occhi dei roditori. I polimorfismi sono localizzati sul cromosoma 15 nelle vicinanze di geni espressi nella retina: rs8027411 si trova immediatamente davanti a RASGRF1, mentre rs634990 si posiziona vicino a GJD2 e ACTC1.

Gli scienziati ritengono che l’occhio, essendo piccolo e con un volume ben delimitato, sia un organo perfetto per la terapia genica. Ora che le basi genetiche del disturbo sono note, questa strada potrà essere percorsa con più decisione e, secondo gli esperti, porterà ad avere in pochi anni un collirio specifico per le persone geneticamente predisposte alla miopia. Nell’attesa, teniamoci i nostri occhiali e stiamo di più all’aria aperta, guardando spesso l’orizzonte: in questo modo, l’occhio non perderà l’abitudine a osservare soggetti lontani.

Solouki AM et al. “A genome-wide association study identifies a susceptibility locus for refractive errors and myopia at 15q14″ Nature Genetics, published online 12 September 2010

Hysi PG et al. “A genome-wide association study for myopia and refractive error identifies a susceptibility locus at 15q25″ Nature Genetics, published online 12 September 2010