Alla ricerca dell’ereditabilità mancante: dove sono i geni dell’altezza?

Ereditabilità mancante
Che l’altezza di un individuo sia determinata in buona parte dai geni è un dato di fatto: più precisamente, la scienza ci dice che la variabilità in questo tratto è spiegata per l’80-90% dal codice genetico che abbiamo ereditato dai nostri genitori. Il problema è che nonostante numerose ricerche, ancora non si è riusciti a individuare le specifiche varianti geniche responsabili di questa variabilità. Ne sono state trovate una cinquantina, in realtà, ma l’ereditabilità che esse sono in grado di spiegare arriva al 5%. Dove sono quindi i geni che ci dicono quanto diventeremo alti? Sappiamo che ci sono, ma pare che nessuno sia stato in grado di trovarli, almeno finora.

Studi di associazione
L’associazione di un certo tratto fenotipico (come ad esempio l’altezza) con le varianti geniche capaci di spiegarlo è stata finora effettuata con i GWAS, sigla che sta per Genome-Wide Association Studies. In buona sostanza, si prende un gruppo numeroso di persone e si va ad analizzare alcuni punti particolari del loro DNA, i cosiddetti SNPs: questi “polimorfismi di singolo nucleotide” non sono altro che posizioni precise in cui un individuo può avere una base azotata oppure un’altra. Vedendo come questi polimorfismi correlano con il tratto che si sta studiando, è possibile trovare gli SNPs responsabili dei cambiamenti che si osservano nel fenotipo: banalizzando, se uno SNP fosse sempre una A nelle persone alte e sempre una C nelle persone basse, l’altezza sarebbe spiegata completamente da quello SNP. La realtà – ahimè – non è così semplice: ci sono tantissimi polimorfismi che hanno una discreta correlazione con l’altezza, ma siccome non tutti possono essere considerati buoni, devono essere utilizzati dei test statistici che impongono una soglia di significatività alla correlazione che si sta osservando. E spesso, al fine di eliminare i falsi positivi, questa soglia è molto stringente: così facendo, però, si scartano anche SNPs che, pur contribuendo in misura minore al tratto in esame, ne sono comunque responsabili.

L’ereditabilità c’è, ma non si vede
Su Nature Genetics un gruppo di ricercatori australiani ha pubblicato questa settimana un articolo in cui si propone un approccio diverso al problema: invece di osservare gli SNPs singolarmente, gli autori provano a considerarli tutti insieme. L’ipotesi che fanno è che la variabilità nell’altezza non sia causata da pochi polimorfismi altamente correlati, ma che sia invece frammentata in tantissimi piccoli contributi. Esaminando 300mila SNPs in circa 4000 individui, gli autori realizzano un modello lineare dove tutti questi polimorfismi, considerati simultaneamente, sono in grado di spiegare circa il 45% della varianza osservata nell’altezza. Questo significa che gran parte della cosiddetta ereditabilità mancante è già presente sotto i nostri occhi, essendo localizzata nei polimorfismi che si analizzano normalmente; il problema è che essa è sepolta molto in profondità sotto un mare di falsi positivi. L’unico modo per scovare queste varianti, suggerisce uno dei ricercatori, è di studiare gli SNPs in popolazioni di individui molto più numerose (centinaia di migliaia di individui): in questo modo, anche una soglia statistica molto stringente riuscirà a fare emergere le varianti veramente responsabili dell’altezza. Ai più attenti non sarà sfuggita una cosa: gli autori dicono che i 300mila SNPs esaminati possono spiegare il 45% della variabilità, ma noi sappiamo che l’ereditabilità legata all’altezza è molto più alta (80-90%). Va da sè, quindi, che al quadro manca ancora qualcosa: ci sono altri “colpevoli” sparsi sul genoma che non vengono presi in considerazione nei GWAS. Normalmente infatti non si analizzano tutti gli SNPs che caratterizzano il nostro codice genetico: molti vengono tralasciati, ad esempio perchè sono varianti così rare da non essere apparentemente influenti. Ecco, se si iniziasse a testare anche questi polimorfismi forse si arriverebbe a smascherare finalmente l’ereditabilità mancante.

Yang J et al. “Common SNPs explain a large proportion of the heritability for human height” Nature Genetics, published online 20 June 2010

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