GenoMIX #12 – Aprile 2011

Dal punto di vista della genetica, Aprile è stato il mese dell’Alzheimer. Le stime parlano di 66 milioni di malati previsti per il 2030, un dato agghiacciante se si pensa che tutt’oggi questa grave malattia non ha ancora una cura. Potrebbero quindi essere molto importanti, almeno in un’ottica di diagnosi precoce, i due articoli pubblicati su Nature Genetics che hanno identificato ben cinque nuove varianti genetiche associate al morbo di Alzheimer. Il numero totale di geni legati a questa malattia sale così a 10, dei quali l’APOE era e rimane il più rilevante.

Proprio basandosi su questo gene, l’azienda di personal genomics 23andMe è ora in grado di calcolare e fornire ai suoi clienti il rischio di ammalarsi di Alzheimer. Così come per altri tratti “delicati”, anche in questo caso viene richiesta un’esplicita autorizzazione per svelare il risultato del test genetico, una procedura di sicurezza assolutamente condivisibile visto l’impatto psicologico notevole che potrebbe avere su un cliente la scoperta di avere una probabilità di ammalarsi prossima all’80%. I lettori del mio blog, però, non sembrano essere particolarmente turbati dalle malattie incurabili: in base ai risultati del mio ultimo sondaggio, oltre la metà dei partecipanti si è dichiarata pronta a effettuare un test genetico per una patologia senza cure né strategie di prevenzione. A proposito di sondaggi, ce n’è uno nuovo sui test genetici ai minori: siete tutti invitati a rispondere!

Passiamo da un’epidemia possibile a un’epidemia conclamata, vale a dire l’obesità: ne soffrono infatti 400 milioni di persone nel mondo. Due articoli pubblicati su PLoS One e Diabetes fanno luce su nuovi interessanti meccanismi alla base di questo disturbo metabolico. Il primo riguarda una variante genetica double-face: da un lato alza il rischio obesità, dall’altro rende maggiormente sensibili agli effetti “dimagranti” degli acidi grassi Omega-3. Nel secondo articolo, invece, si parla di un rischio obesità che compare addirittura nella pancia della mamma: la causa sarebbe un’alterazione epigenetica provocata dalla dieta in gravidanza. Parlando di argomenti più leggeri, questo mese ho partecipato per la seconda volta al Carnevale della Biodiversità, con un articolo sull’estrema variabilità che si osserva nella dimensione dei genomi delle specie viventi, e su una curiosa teoria di due scienziati russi: la teoria del DNA altruista.

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Lettori coraggiosi: l’Alzheimer non fa paura

Devo riconoscerlo: quasi sempre, quando apro un nuovo sondaggio, ho la presunzione di sapere già quali saranno i risultati. Spesso indovino, ma non questa volta: circa il 62% dei miei lettori, infatti, ha risposto sì alla domanda “Faresti un test per scoprire il tuo rischio di ammalarti di una malattia per cui non esistono né cure né strategie di prevenzione dimostrate scientificamente?“. Un esempio perfetto per una malattia del genere è il morbo di Alzheimer, per cui esiste un marcatore genetico con un elevato potere predittivo (la variante e4 del gene APOE).

Da pochi giorni l’Alzheimer appartiene al lungo elenco di patologie testate da 23andMe, e so che alcuni dei miei lettori hanno deciso di “sbloccare” questo risultato molto rischioso senza timore di possibili ripercussioni psicologiche. Il risultato del sondaggio è quindi in perfetto accordo con questo atteggiamento: più della metà dei 76 partecipanti hanno infatti risposto di voler sapere comunque il proprio rischio di ammalarsi, anche se poi non potrebbero far nulla per evitare la malattia, o tantomeno per guarirne.

Questa sete di conoscenza ad ogni costo è un sentimento comune a molti dei miei lettori, perciò non mi resta che rivolgermi direttamente a loro e in particolare a chi tra di essi ha risposto SI: quali sono le ragioni alla base di questa risposta? Per come la vedo io, la grande utilità dei test genetici è racchiusa soprattutto nella possibilità di mettere in atto una prevenzione efficace e personalizzata. Evidentemente, in questo caso specifico le motivazioni devono essere altre. Sono curioso di conoscere le vostre opinioni.

23andMe gioca a rischiatutto: ecco i risultati per l’Alzheimer!

L’industria della genomica personale non sta vivendo un gran periodo, chi legge spesso il mio blog lo sa bene. C’è sempre più scetticismo verso i test genetici direct-to-consumer, e la Food and Drug Administration sta meditando seriamente di inasprire le norme che regolano questo settore, fino forse a eliminare del tutto questa modalità di vendita. In un clima del genere cosa fa 23andMe, che è l’azienda trainante di tutto il movimento DTC? Inserisce nel suo report la predizione del rischio di ammalarsi di Alzheimer, un caso unico nel panorama dei test genetici: il test del gene APOE ha infatti un elevato potere predittivo, ma la malattia che predice non è curabile.

Pochi giorni fa sono state pubblicate altre varianti genetiche che sembrano essere importanti nel morbo di Alzheimer, ma nessuna di esse ha il peso del gene APOE: chi ha la forma ε4 di questo gene in doppia copia ha un rischio di ammalarsi di 10-11 volte superiore alla media. Se ci fossero strategie preventive dimostrate scientificamente, questo test sarebbe utilissimo: invece, purtroppo, contro l’Alzheimer al momento non ci sono né cura né prevenzione. Ovviamente questo non toglie che una persona possa comunque voler conoscere il proprio livello di rischio, per motivi diversi; e d’altra parte i risultati del mio sondaggio sembrano indicare proprio questa tendenza (a proposito, siete ancora in tempo per votare).

Niente mi toglie dalla testa, però, che una mossa così azzardata da parte di 23andMe potrebbe avere effetti devastanti sull’intero settore: se per caso i risultati per l’Alzheimer non fossero presentati ai clienti nel modo corretto.. Apriti cielo: la FDA non avrebbe pietà. Staremo a vedere. Per il momento, se avete acquistato il pacchetto 23andMe di recente (quello che usa il chip v3), potete scoprire le vostre possibilità di ammalarvi di Alzheimer: per accedere al vostro risultato dovrete però accettare di aver letto tutta una serie di informazioni che vi vengono date per avvisarvi di ciò a cui andate incontro. In breve, questo è quello che 23andMe vi chiederà di sottoscrivere:

  • I fattori genetici possono influire in modo sostanziale sul rischio di ammalarsi di Alzheimer
  • Questa variante da sola non può predire con certezza se ti ammalerai oppure no
  • L’effetto di questa variante sul rischio di ammalarsi di Alzheimer è stato calcolato solo su individui di origine europea
  • Ci sono altri fattori che influiscono sul rischio di ammalarsi di Alzheimer
  • Questa informazione potrebbe avere implicazioni anche per i tuoi parenti

Dettaglio tecnico: gli SNP analizzati da 23andMe per il gene APOE sono rs429358 e rs7412. Il genotipo ε4/ε4, quello associato al rischio più elevato, ha CC in entrambi gli SNP ed è condiviso dall’1,7% della popolazione europea; il genotipo ε3/ε3 ha rispettivamente TT e CC, ed è il più frequente (63,9%). Per maggiori informazioni su come vengono assegnati i genotipi potete leggere la pagina dedicata sul sito di 23andMe.

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I dieci geni dell’Alzheimer

ResearchBlogging.orgPochi geni fanno paura come il gene APOE. Il motivo per cui una proteina coinvolta nel trasporto del colesterolo fa così tanta paura è che una variante allelica particolare di questo gene (l’allele E4) può alzare di molto il rischio di ammalarsi di Alzheimer per chi la possiede. Persino James Watson, che insieme a Crick scoprì la doppia elica del DNA, ha subìto il fascino terribile del gene APOE: quando nel 2007 si è fatto sequenziare il genoma, l’unica cosa che non ha voluto sapere era appunto quali varianti possedesse per questo gene. Basta un allele E4 per vedere aumentato di 4 volte il proprio rischio di ammalarsi, mentre un genotipo in omozigosi (due copie dell’allele E4) corrisponde a un aumento del rischio di ben 10 volte. Benché sia di gran lunga il fattore genetico principale dell’Alzheimer, il gene APOE non è comunque l’unico, e due articoli appena pubblicati su Nature Genetics hanno allungato ulteriormente la lista. Fino all’altro ieri, i geni associati all’Alzheimer erano in tutto cinque: oltre al famigerato APOE, c’erano CR1, CLU, PICALM e BIN1. I due nuovi studi (uno americano, l’altro europeo) hanno permesso di identificare varianti rischiose in altri cinque geni: ABCA7, MS4A, EPHA1, CD33 e CD2AP. Per riuscire a identificarli i ricercatori hanno effettuato delle meta-analisi, cioè hanno messo insieme i risultati di vari studi precedenti: così facendo, è stato possibile avere a disposizione moltissimi soggetti da analizzare (oltre 50mila) e scoprire anche associazioni più deboli con la malattia.

Le varianti scoperte contribuiranno a rendere più affidabili i test che mirano a identificare in anticipo i soggetti più a rischio, ma non serviranno solo a questo: saranno utili soprattutto per comprendere i meccanismi alla base della malattia, meccanismi che restano tuttora poco conosciuti. I primi segni del morbo di Alzheimer sono le placche amiloidi che si accumulano nel cervello, un accumulo dovuto a una produzione anomala del peptide beta-amiloide; perché questo accada e come questo provochi le fasi successive della malattia ancora non si sa. A causa di questa ignoranza non si hanno ancora a disposizione delle cure efficaci, né si conoscono strategie preventive validate scientificamente: diventa perciò indispensabile approfondire le nostre conoscenze su questa grave forma di demenza, che oggi colpisce nel mondo 36 milioni di persone, e in Italia circa 700mila.

Secondo il rapporto di Alzheimer Disease’s International, il numero di malati di Alzheimer salirà a 66 milioni nel 2030, mentre il tasso di incidenza in Europa crescerà in dieci anni del 34%. E’ un’epidemia che ha dei costi spaventosi: il supporto che viene dato ai malati costa ogni anno agli Stati Uniti qualcosa come 172 miliardi di dollari, una cifra destinata a raggiungere i dodici zeri nel 2050. In Italia non siamo messi meglio, dal momento che ogni persona malata di Alzheimer richiede allo stato una spesa di 60mila euro all’anno. Si tratta di una vera e propria emergenza, che è possibile scongiurare soltanto investendo nella ricerca, e in modo particolare nella ricerca di strategie preventive che riescano a compensare le mancanze dei nostri geni.

Nel frattempo, il morbo di Alzheimer resta un caso unico nel panorama dei test genetici disponibili sul mercato: grazie soprattutto al gene APOE, oggi un test per l’Alzheimer può spostare di molto l’asticella del rischio, a differenza di quasi tutti gli altri test predittivi. Cosa fare allora quando il test è predittivo, ma la malattia che si vuole predire non può essere curata? Voi fareste un test del genere? Le implicazioni etiche in casi del genere sono notevoli, chiaramente. Tempo fa ho aperto un sondaggio proprio su questo argomento: se non l’avete ancora fatto, vi invito a cliccare qui e a dirmi cosa ne pensate.

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Naj, A., Jun, G., Beecham, G., Wang, L., Vardarajan, B., Buros, J., Gallins, P., Buxbaum, J., Jarvik, G., Crane, P., Larson, E., Bird, T., Boeve, B., Graff-Radford, N., De Jager, P., Evans, D., Schneider, J., Carrasquillo, M., Ertekin-Taner, N., Younkin, S., Cruchaga, C., Kauwe, J., Nowotny, P., Kramer, P., Hardy, J., Huentelman, M., Myers, A., Barmada, M., Demirci, F., Baldwin, C., Green, R., Rogaeva, E., George-Hyslop, P., Arnold, S., Barber, R., Beach, T., Bigio, E., Bowen, J., Boxer, A., Burke, J., Cairns, N., Carlson, C., Carney, R., Carroll, S., Chui, H., Clark, D., Corneveaux, J., Cotman, C., Cummings, J., DeCarli, C., DeKosky, S., Diaz-Arrastia, R., Dick, M., Dickson, D., Ellis, W., Faber, K., Fallon, K., Farlow, M., Ferris, S., Frosch, M., Galasko, D., Ganguli, M., Gearing, M., Geschwind, D., Ghetti, B., Gilbert, J., Gilman, S., Giordani, B., Glass, J., Growdon, J., Hamilton, R., Harrell, L., Head, E., Honig, L., Hulette, C., Hyman, B., Jicha, G., Jin, L., Johnson, N., Karlawish, J., Karydas, A., Kaye, J., Kim, R., Koo, E., Kowall, N., Lah, J., Levey, A., Lieberman, A., Lopez, O., Mack, W., Marson, D., Martiniuk, F., Mash, D., Masliah, E., McCormick, W., McCurry, S., McDavid, A., McKee, A., Mesulam, M., Miller, B., Miller, C., Miller, J., Parisi, J., Perl, D., Peskind, E., Petersen, R., Poon, W., Quinn, J., Rajbhandary, R., Raskind, M., Reisberg, B., Ringman, J., Roberson, E., Rosenberg, R., Sano, M., Schneider, L., Seeley, W., Shelanski, M., Slifer, M., Smith, C., Sonnen, J., Spina, S., Stern, R., Tanzi, R., Trojanowski, J., Troncoso, J., Van Deerlin, V., Vinters, H., Vonsattel, J., Weintraub, S., Welsh-Bohmer, K., Williamson, J., Woltjer, R., Cantwell, L., Dombroski, B., Beekly, D., Lunetta, K., Martin, E., Kamboh, M., Saykin, A., Reiman, E., Bennett, D., Morris, J., Montine, T., Goate, A., Blacker, D., Tsuang, D., Hakonarson, H., Kukull, W., Foroud, T., Haines, J., Mayeux, R., Pericak-Vance, M., Farrer, L., & Schellenberg, G. (2011). Common variants at MS4A4/MS4A6E, CD2AP, CD33 and EPHA1 are associated with late-onset Alzheimer’s disease Nature Genetics DOI: 10.1038/ng.801
Hollingworth, P., Harold, D., Sims, R., Gerrish, A., Lambert, J., Carrasquillo, M., Abraham, R., Hamshere, M., Pahwa, J., Moskvina, V., Dowzell, K., Jones, N., Stretton, A., Thomas, C., Richards, A., Ivanov, D., Widdowson, C., Chapman, J., Lovestone, S., Powell, J., Proitsi, P., Lupton, M., Brayne, C., Rubinsztein, D., Gill, M., Lawlor, B., Lynch, A., Brown, K., Passmore, P., Craig, D., McGuinness, B., Todd, S., Holmes, C., Mann, D., Smith, A., Beaumont, H., Warden, D., Wilcock, G., Love, S., Kehoe, P., Hooper, N., Vardy, E., Hardy, J., Mead, S., Fox, N., Rossor, M., Collinge, J., Maier, W., Jessen, F., Rüther, E., Schürmann, B., Heun, R., Kölsch, H., van den Bussche, H., Heuser, I., Kornhuber, J., Wiltfang, J., Dichgans, M., Frölich, L., Hampel, H., Gallacher, J., Hüll, M., Rujescu, D., Giegling, I., Goate, A., Kauwe, J., Cruchaga, C., Nowotny, P., Morris, J., Mayo, K., Sleegers, K., Bettens, K., Engelborghs, S., De Deyn, P., Van Broeckhoven, C., Livingston, G., Bass, N., Gurling, H., McQuillin, A., Gwilliam, R., Deloukas, P., Al-Chalabi, A., Shaw, C., Tsolaki, M., Singleton, A., Guerreiro, R., Mühleisen, T., Nöthen, M., Moebus, S., Jöckel, K., Klopp, N., Wichmann, H., Pankratz, V., Sando, S., Aasly, J., Barcikowska, M., Wszolek, Z., Dickson, D., Graff-Radford, N., Petersen, R., van Duijn, C., Breteler, M., Ikram, M., DeStefano, A., Fitzpatrick, A., Lopez, O., Launer, L., Seshadri, S., Berr, C., Campion, D., Epelbaum, J., Dartigues, J., Tzourio, C., Alpérovitch, A., Lathrop, M., Feulner, T., Friedrich, P., Riehle, C., Krawczak, M., Schreiber, S., Mayhaus, M., Nicolhaus, S., Wagenpfeil, S., Steinberg, S., Stefansson, H., Stefansson, K., Snædal, J., Björnsson, S., Jonsson, P., Chouraki, V., Genier-Boley, B., Hiltunen, M., Soininen, H., Combarros, O., Zelenika, D., Delepine, M., Bullido, M., Pasquier, F., Mateo, I., Frank-Garcia, A., Porcellini, E., Hanon, O., Coto, E., Alvarez, V., Bosco, P., Siciliano, G., Mancuso, M., Panza, F., Solfrizzi, V., Nacmias, B., Sorbi, S., Bossù, P., Piccardi, P., Arosio, B., Annoni, G., Seripa, D., Pilotto, A., Scarpini, E., Galimberti, D., Brice, A., Hannequin, D., Licastro, F., Jones, L., Holmans, P., Jonsson, T., Riemenschneider, M., Morgan, K., Younkin, S., Owen, M., O’Donovan, M., Amouyel, P., & Williams, J. (2011). Common variants at ABCA7, MS4A6A/MS4A4E, EPHA1, CD33 and CD2AP are associated with Alzheimer’s disease Nature Genetics DOI: 10.1038/ng.803