Fallisce Shardna, la società biotech che studiava il genoma del popolo sardo

Apprendo con dispiacere che la società di biotecnologie Shardna è stata messa in liquidazione. I dieci dipendenti (biologi molecolari, informatici e amministrativi) sono stati licenziati, e l’azienda è ora impegnata a trovare un modo per pagare i suoi debiti. Shardna nacque nel 2001 per studiare il patrimonio genetico degli isolani, e da allora aveva raccolto il DNA di 15mila abitanti della Sardegna orientale. Proprio quel materiale potrebbe ora rivelarsi fondamentale per sistemare i conti in rosso della società: a meno di interventi della Regione, infatti, i preziosi campioni potrebbero essere venduti al miglior offerente. Il prezzo dovrebbe aggirarsi sui quattro milioni di euro, come segnalato dal Fatto Quotidiano. La situazione finanziaria di Shardna era critica già da alcuni mesi: i suoi dipendenti non percepivano lo stipendio da settembre, e ora si ritrovano senza un lavoro e nessun ammortizzatore sociale. Nel 2009 la società era stata acquisita dal San Raffaele per tre milioni di euro, ed è rimasta coinvolta suo malgrado nel crac finanziario della fondazione di Don Verzè.

GenoMIX #15 – Luglio 2011

Anche se la macchina del sequenziamento genomico è ormai in attività da diversi anni, sorprendentemente esistono ancora specie il cui genoma non è ancora stato decodificato. E ogni mese ne leggiamo di nuovi. Luglio ha visto il sequenziamento di tre nuovi genomi, tutti importanti, seppur per diversi motivi. Il primo è quello della patata (Solanum tuberosum), una pianta fondamentale per la nostra alimentazione: la sequenza genomica servirà a selezionare varietà maggiormente resistenti alle malattie. Il secondo genoma è quello di un animale bizzarro, incredibilmente longevo e resistente ai tumori: l’eterocefalo glabro (Heterocephalus glaber). Il terzo genoma appartiene invece a una specie che in un certo senso si trova a metà strada tra il regno vegetale e quello animale: è un animale a tutti gli effetti, ma il corallo è stato per lungo tempo considerato un vegetale. La sequenza di Acropora digitifera appena pubblicata servirà a studiare meglio questo abitante degli oceani, che è una specie di cartina al tornasole del riscaldamento globale.

Parlando invece di genomica umana, giusto una settimana la biostatistica italiana Paola Sebastiani e il suo gruppo di lavoro hanno ritirato l’articolo sui geni dei centenari pubblicato l’estate scorsa su Science. Il paper aveva sollevato dubbi e perplessità in merito alla solidità della metodologia utilizzata, e con questa ammissione gli autori danno ufficialmente ragione ai critici. Da una non-scoperta a una vera scoperta: un gruppo internazionale di scienziati ha identificato la mutazione genetica responsabile della sindrome di Proteo, malattia rarissima che colpì Joseph Merrick, noto come “The Elephant Man”.

Rientra nella lotta alla malattie rare la decisione del Parlamento tedesco di consentire la selezione pre-impianto degli embrioni nelle fecondazioni in vitro. Con questa scelta, la Germania si allinea con il resto d’Europa, dove la selezione embrionale per precise malattie genetiche è permessa (quando in Italia?). Infine, nuovo passo avanti per la biologia sintetica: alcuni scienziati si sono divertiti a “correggere” il genoma del batterio Escherichia coli, rimuovendo una particolare tripletta di DNA e sostituendola con un’altra dalla funzione equivalente.

Ricordate i geni dei centenari? Ecco, dimenticateli

Un anno fa su Science uscì un articolo importante, di quelli che conquistano le prime pagine dei giornali. In quell’articolo la biostatistica Paola Sebastiani e colleghi avevano dimostrato di poter predire se una persona avrebbe raggiunto o meno i cento anni di età, basandosi su 150 varianti genetiche nel DNA. A quel risultato ci erano arrivati mettendo a confronto i genomi di circa 1000 centenari e quelli di un altrettanto numeroso gruppo di controllo: dall’analisi era emerso un modello matematico in grado di prevedere con un’accuratezza del 77% se i partecipanti avevano spento o meno le cento candeline.

Il lavoro però non era esente da errori, fatti notare immediatamente da una serie di contestatori. La critica principale riguardava il metodo di analisi del DNA utilizzato: i due gruppi di individui (centenari e controlli) erano infatti stati genotipizzati utilizzando due diversi chip, cosa che avrebbe potuto generare degli artefatti nei risultati. Si era alzato un tale polverone che nel mese di Novembre gli stessi autori comunicarono a Science le proprie intenzioni di ricontrollare tutta l’analisi. Oggi, a più di un anno di distanza, Paola Sebastiani e soci hanno deciso di fare marcia indietro e ritirare l’articolo. Nella lettera pubblicata sull’ultimo numero di Science gli autori scrivono:

Dopo la pubblicazione online del nostro report “Genetic signatures of exceptional longevity in humans” abbiamo scoperto che errori tecnici nell’array Illumina 610 e un inadeguato protocollo per il controllo qualità avevano introdotto dei falsi positivi nei nostri risultati. Un laboratorio indpendente ha quindi praticato un controllo qualità molto stringente, e gli SNP ambigui sono stati rimossi; i dati risultanti sono stati validati utilizzando una piattaforma indipendente. Abbiamo quindi rianalizzato il dataset ridotto usando la stessa metodologia proposta nell’articolo. Crediamo che i risultati principali siano ancora supportati dai dati disponibili: 1) Un modello composto da molti SNP è in grado di distinguere accuratamente centenari e controlli; 2) I profili trovati sono raggruppabili in particolari firme genetiche; 3) queste firme sono associate all’età di insorgenza di malattie legate alla vecchiaia e ai soggetti più anziani. Tuttavia, poiché gli specifici dettagli della nuova analisi sono cambiati in modo sostanziale rispetto a quelli pubblicati in origine, ritiriamo il manoscritto originale e puntiamo a una nuova pubblicazione con i nuovi risultati.

Insomma, avevano ragione i critici: i metodi utilizzati nel lavoro presentavano dei problemi, e ovviamente i risultati finali ne hanno risentito. Ora non ci resta che aspettare la pubblicazione del nuovo articolo con i dati corretti. Non credo però che lo leggeremo su Science: forse la rivista più famosa del mondo inizia a essere stanca di prendere cantonate. I batteri mangia-arsenico vi dicono qualcosa?

Altri link:

GenoMIX #3 – Luglio 2010

Il mese di luglio è iniziato con la pubblicazione su Science del contestatissimo articolo sul DNA dei centenari. Lo studio di associazione genome-wide che ha permesso di identificare delle varianti genetiche coinvolte nel raggiungimento di una eccezionale longevità è stato letteralmente sommerso di critiche. Autorevoli genetisti in tutto il mondo si sono scagliati contro il GWAS condotto dal gruppo dell’italiana Paola Sebastiani, puntando il dito contro alcuni errori metodologici che sarebbero i responsabili dei risultati incredibili ottenuti, talmente incredibili da apparire irragionevoli. Allo stato attuale delle cose, solamente quando altri lavori riusciranno a confermare questi dati la professoressa Sebastiani potrà cantare vittoria.

Un’altra grande notizia di questo mese è la nascita di un blog, Genomes Unzipped. E’ soltanto un blog, potrebbe dire qualcuno. In realtà, non si tratta di un blog come tutti gli altri: per chi è appassionato di genomica e in modo particolare di personal genomics, Genomes Unzipped è una vera manna dal cielo. Su queste pagine scriveranno le firme più prestigiose del settore, come Dan Vorhaus e Daniel MacArthur, e avere tutto ciò su un unico sito internet ha un valore grandissimo.

Infine, arriviamo alla settimana di passione per le aziende di personal genomics direct-to-customer (DTC). Dopo aver minacciato nuove regole per il settore, la Food and Drug Administration ha invitato a un incontro i principali protagonisti dell’industria della genomica personale, facendo capire che una regolamentazione arriverà senz’altro. Non è dato però sapere né modi né tempi di questo giro di vite: la FDA non ha ancora le idee ben chiare sul da farsi, e ha esplicitamente chiesto la collaborazione degli stessi soggetti che saranno interessati dalle nuove leggi. Ben più preoccupante per le aziende che operano in modalità DTC è stata la seduta parlamentare svoltasi il giorno dopo, quando il Government Accountability Office ha reso noti i risultati di un’inchiesta relativa al commercio dei test genetici. Il report del GAO ha evidenziato comportamenti scorretti di alcune società, ma ha anche esteso questi singoli episodi a tutto il mondo della personal genomics: è un errore, perchè qui come in tutti i settori industriali ci sono le aziende serie e gli imbroglioni. L’effetto finale è stato quindi di gettare discredito su tutti gli operatori, anche quelli che da anni si battono per offrire un servizio di qualità, pur consapevoli di tutti i limiti di questo business.

Piovono critiche sulla scoperta del DNA dei centenari: chi avrà ragione?

L’articolo sui geni dei centenari pubblicato venerdì scorso su Science è stato riportato da tutti i giornali del mondo, a dimostrazione che si tratta di un lavoro di importanza straordinaria per la comprensione dei segreti dell’invecchiamento. E i risultati ottenuti sono veramente sensazionali, forse troppo, tanto che molti esperti li hanno accolti con sospetto, persino dubitando dei metodi utilizzati per arrivare ad essi. Le critiche e i dubbi emersi dai commenti del mondo accademico possono essere schematizzati in tre punti che riporto qui sotto:

1) ACCURATEZZA DEL MODELLO
Critica: Il modello realizzato da Sebastiani et al. individua i centenari con un’accuratezza del 77%, che è un risultato notevolissimo. Il problema è che il 15% degli individui controllo (cioè i non centenari) ha nel proprio DNA le stesse precise varianti genetiche che dovrebbero conferire una longevità eccezionale, mentre invece si sa che la capacità di vivere oltre i 100 anni è un evento molto meno probabile (1 su 6000).
Risposta di Thomas Perls, uno degli autori: Avere un DNA ottimale per vivere a lungo non è sufficiente per raggiungere i cento anni, soprattutto se si è accaniti fumatori o se si viene investiti da un bus.

2) GWAS
Critica di Jeffrey Barrett (Wellcome Trust Institute) e Kari Stefansson (deCODE Genetics): Lo studio di associazione effettuato ha coinvolto appena 2000 individui, mentre per un GWAS che si rispetti i numeri dovrebbero essere molto più alti, con gruppi di decine di migliaia (o centinaia di migliaia) di persone. Per essere statisticamente significative con gruppi così poco numerosi, le varianti individuate dovrebbero avere un effetto fortissimo sulla condizione studiata; al contrario, nei GWAS vengono abitualmente scoperte molte varianti con un effetto piuttosto debole, oppure poche molto forti (certo non 70 come nel caso di questo lavoro).
Risposta di Paola Sebastiani, primo autore: I GWAS che richiedono gruppi così numerosi sono quelli che vanno a studiare patologie piuttosto comuni, nel caso dei centenari si ha a che fare invece con una condizione veramente eccezionale di estrema rarità. E’ questo il motivo per cui è stato possibile trovare varianti genetiche con un effetto così forte.

3) TECNOLOGIE
Critica di David Goldstein (Duke University) e David Altschuler (Broad Institute): I test sul DNA dei centenari e degli individui controllo sono stati effettuati in laboratori diversi utilizzando tecnologie differenti, quindi i risultati non sono confrontabili tra loro.
Risposta di Paola Sebastiani: Entrambi gli esperimenti sono stati svolti con dei chip Illumina.
Replica di Goldstein: I chip erano realizzati dalla stessa azienda (Illumina), ma si trattava di versioni differenti dei chip. E questo può cambiare notevolmente le cose: certe varianti possono apparire come significative solo perché si utilizzano chip diversi.

Concludendo, di questi tempi sembra che nemmeno pubblicare su Science sia garanzia di qualità. Dopo mesi di revisioni e validazioni da parte dei referee della rivista scientifica più prestigiosa al mondo, la comunità scientifica esprime ancora dubbi e perplessità. Da quanto ho letto, mi pare che i critici non abbiano poi tutti i torti a mettere in discussione i risultati ottenuti, ma d’altra parte ho fiducia in chi ha dato il benestare per la pubblicazione di questo lavoro. In futuro verrano eseguite ulteriori analisi per confermare o smentire questi dati, nel frattempo diffidate da chi vorrà vendervi il test genetico della longevità: se volete vivere a lungo, fareste meglio a mangiare bene e a vivere in modo sano. Accantonate il discorso DNA, per il momento.

I geni speciali dei centenari

La biostatistica italiana Paola Sebastiani ha pubblicato sulla rivista Science un articolo dove viene descritto un modello basato sulla statistica Bayesiana in grado di prevedere con un’accuratezza del 77% se un individuo vivrà oltre i cento anni. Il gruppo della professoressa Sebastiani, laureatasi all’Università di Perugia e successivamente emigrata negli Stati Uniti, dove insegna biostatistica all’Università di Boston, ha confrontato il codice genetico di 1055 centenari e 1267 individui controllo alla ricerca di significative differenze nel DNA dei due gruppi.

Delle circa 300mila varianti genetiche testate, 150 sembrano essere fortemente associate a una longevità eccezionale, e se si considerano tutte insieme all’interno di un modello matematico è possibile predire con grande precisione quanto a lungo vivremo. Gli autori stanno addirittura sviluppando un sito internet dove i visitatori potranno utilizzare in prima persona questo modello, e scoprire la loro chance di spegnere un giorno le cento candeline sulla torta di compleanno.

L’accuratezza della predizione si attesta al 77%, il che significa che il 23% dei centenari non sono stati individuati dal modello: dunque la genetica è fondamentale, ma non è tutto. Anche lo stile di vita e l’ambiente in cui viviamo sono importanti. In effetti, i fattori ambientali e comportamentali sono sempre stati considerati come i principali nel determinare la capacità di vivere a lungo (85 anni): in questo caso il contributo genetico è basso, si stima essere attorno al 25-30%. Quando però si parla di vivere davvero a lungo, oltre i 100 anni, la genetica diventa predominante. Curiosamente, benché rispetto alla norma i centenari soffrano molto meno di malattie legate all’età, le varianti genetiche trovate non vanno a posizionarsi nei geni noti per essere responsabili della predisposizione alle patologie. Quello che sembra emergere da questo studio, che comunque andrà confermato in altri contesti sperimentali, è che questi polimorfismi sono legati alla longevità in sè e per così dire vanno a sovrastare l’effetto delle varianti geniche delle singole malattie. In parole povere, se sei a forte rischio per una patologia, ma hai i geni dei centenari, sei in qualche modo protetto e molto probabilmente non ti ammalerai.

Questa è una di quelle scoperte che, se venisse confermata, potrebbe produrre grossi effetti sulla nostra società. Tanto per cominciare, ridimensionerebbe il potere dei test genetici che vanno a cercare gli SNPs associati all’insorgenza di malattie, dal momento che l’effetto di quelli legati alla longevità sembra essere prevalente. Inoltre, se un giorno fosse disponibile un test che predice quanto a lungo vivremo, quanto ci fideremo? Quanto questa predizione influenzerà sulle nostre scelte riguardo, ad esempio, al nostro stile di vita?

Sebastiani P et al. “Genetic Signatures of Exceptional Longevity in Humans” Science, published online 1 July 2010