GenoMIX #23 – Marzo 2012

Questo mese è stato pubblicato uno studio che probabilmente sarà premiato come uno dei lavori scientifici più originali del 2012, soprattutto perché l’oggetto dello studio è uno degli autori. Michael Snyder, genetista presso l’Università di Stanford, ha analizzato il proprio organismo per un periodo di 14 mesi utilizzando le più moderne tecniche di analisi genomiche, trascrittomiche, proteomiche e metabolomiche. Dopo essersi fatto sequenziare il genoma, ha individuato le malattie per cui era predisposto e ha quindi monitorato costantemente tutti i parametri rilevanti per quelle malattie. E’ stato così possibile visualizzare in tempo reale come il suo corpo si è comportato durante due infezioni (tra cui un banale raffreddore!) a un livello di dettaglio mai raggiunto prima. La cosa curiosa è che dopo la seconda infezione, dovuta a un virus respiratorio sinciziale, i suoi livelli di glucosio sono iniziati a salire, e a Snyder è stato diagnosticato il diabete di tipo II, malattia alla quale era geneticamente predisposto: il genetista ha apportato cambiamenti al proprio stile di vita, e dopo circa sei mesi i livelli di glucosio erano tornati alla normalità.

Restando nel campo della salute, segnalo l’iniziativa congiunta di 23andMe e Genentech per studiare l’effetto del farmaco Avastin nel trattamento del carcinoma mammario metastatico. L’obiettivo del progetto InVite Study è verificare se esista o meno una relazione tra l’efficacia del farmaco e alcune particolari variazioni genetiche nel DNA delle pazienti. La società di personal genomics californiana 23andMe si è quindi messa alla ricerca di 1000 donne americane affette da questa forma di cancro, che hanno assunto l’Avastin nel 2010 o nel 2011: in cambio si ottiene l’analisi gratuita del proprio genoma. Genentech, che produce il farmaco, spera dal canto suo di riuscire a identificare gruppi di pazienti che più di altri possano beneficiare del trattamento.

Un altro articolo molto interessante è stato pubblicato su Cell Metabolism. Gli autori del lavoro hanno dimostrato che l’attività fisica è in grado di alterare chimicamente il nostro DNA attraverso modificazioni epigenetiche, che non cambiano cioè la sequenza genomica ma il modo in cui i geni sono espressi. In particolare, sembra che l’esercizio fisico accenda dei geni che a loro volta consentono un migliore adattamento dei muscoli allo sforzo.

Chiudo con quattro notizie veloci veloci. E’ stato sequenziato il genoma del gorilla, che in certi punti è più simile al nostro di quanto non lo sia quello dello scimpanzé. E’ fallita la società italiana Shardna, che studiava il genoma del popolo sardo. E’ uscito il nuovo registro dei test genetici promosso dall’NIH americano e compilato volontariamente da tutte le aziende che offrono servizi di analisi genetiche. Si tratta sicuramente di un’iniziativa intelligente, anche perché si stima che nel 2010 siano stati spesi 5 milioni di dollari per acquistare test genetici, e questa cifrà salirà a 20 milioni nei prossimi dieci anni. Davanti a questi numeri in costante crescita non si può fare a meno di chiedere maggiore trasparenza ai fornitori, e il registro dell’NIH è un ottimo primo passo.

ARTICOLO DEL MESE
Chen et al “Personal Omics Profiling Reveals Dynamic Molecular and Medical Phenotypes”, Cell 2012

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Siete diabetiche? Potrebbe essere colpa della dieta di papà [Galileo]

Vi segnalo questo mio articolo appena apparso su Galileo. Ancora una volta si parla di epigenetica: questa volta, le famigerate modifiche chimiche, che accendono e spengono i nostri geni senza alterare la sequenza di DNA, sembrano intervenire nei disturbi di carattere metabolico. Ratti maschi a cui viene imposta una dieta molto grassa trasmetterebbero alle figlie la propensione ad ammalarsi di diabete, e tutto questo agendo con le alterazioni epigenetiche. Sembra ormai certo che, alla nascita, ereditiamo non solo il codice genetico dei nostri genitori, ma anche indirettamente il loro stile di vita: l’ambiente in cui viviamo, la nostra alimentazione, gli stress a cui siamo sottoposti, tutte queste cose determinano non solo il modo in cui sono espressi i nostri geni, ma anche quelli delle generazioni che ci seguiranno.

Se il padre ha una dieta ricca di grassi, le figlie rischiano di soffrire di diabete. Lo suggerisce un articolo pubblicato su Nature, in cui un gruppo di ricercatori australiani ha osservato questa relazione in animali da laboratorio.

Margaret J. Morris della University of New South Wales ha fatto assumere cibi con un alto contenuto di grassi ad alcuni ratti, mentre altri, il campione controllo, seguiva la corretta alimentazione. Gli esemplari del primo gruppo sono, ovviamente, aumentati di peso e hanno mostrato i primi sintomi del diabete. Ciò che ha sorpreso i ricercatori è stato scoprire che anche le figlie dei maschi alimentati con molti grassi, pur non essendo obese, erano più propense ad ammalarsi di diabete rispetto alle femmine nate dai ratti nutriti in modo più sano. Le cellule del pancreas responsabili della produzione di insulina si comportavano in modo anomalo, e più di 600 dei loro geni risultavano avere un profilo di espressione alterato.

I ricercatori si sono concentrati sul gene Il13ra2, che nelle femmine diabetiche risultava molto più attivo rispetto al gruppo di figlie controllo, e hanno scoperto che la causa di questa variazione erano le modifiche epigenetiche, cioè quei processi in grado di “spegnere” alcuni geni tramite l’aggiunta di particolari gruppi chimici alla sequenza di Dna. La dieta ricca in grassi, spiegano i ricercatori, avrebbe provocato la rimozione di questi gruppi chimici dal gene Il13ra2, che è stato quindi trasmesso alla progenie in una forma più attiva.

Studi precedenti avevano mostrato che un’alimentazione scorretta da parte delle madri poteva avere effetti dannosi sulla salute dei figli, ma questa è la prima volta – sostengono gli studiosi australiani – in cui è la dieta dei padri a influire sul metabolismo della progenie. Resta ora da verificare che quanto osservato possa ritenersi valido anche per gli esseri umani.

Ng SF et al. “Chronic high-fat diet in fathers programs β-cell dysfunction in female rat offspring” Nature 2010, 467: 963-966

Inglesi e cinesi insieme per il più grande studio di epigenetica mai realizzato: parteciperanno cinquemila gemelli

Prendete una coppia di gemelli monozigoti: il loro genoma è identico. Eppure, a volte capita che uno dei due abbia un’allergia e l’altro no, o che uno solo soffra di diabete. Per quale motivo? Dobbiamo chiamare in causa l’epigenetica, cioè tutte quelle alterazioni chimiche che il DNA subisce senza però modificare la sua stessa sequenza: probabilmente i responsabili di questa variabilità sono proprio i meccanismi epigenetici che, fungendo da interruttori molecolari, spengono o accendono i nostri geni. Al fine di quantificare il peso specifico di queste modificazioni, un gruppo inglese leader nelle ricerche sui gemelli, il TwinsUK, ha avviato uno studio di proporzioni vastissime in cui verranno coinvolti 5000 gemelli, già studiati in passato dallo stesso team.

Epitwin è il progetto più grande mai avviato sull’epigenetica, e promette di rivelare le diverse modalità con cui questi processi possono intervenire nel determinare l’insorgenza di una patologia. Inizialmente i ricercatori si focalizzeranno su obesità, diabete, allergie, malattie del cuore, osteoporosi e longevità, ma in futuro si potranno applicare queste stesse tecniche per studiare qualsiasi tratto o condizione patologica. Verranno analizzati 20 milioni di siti CpG nel genoma dei partecipanti, siti scelti proprio perché altamente suscettibili a modificazioni epigenetiche come la metilazione. Il dettagliato profilo epigenetico che verrà creato per ogni gemello sarà quindi analizzato per cercare le differenze tra membri della stessa coppia, differenze che potrebbero spiegare le variazioni nella suscettibilità a questa o quella malattia.

L’epigenetica è un settore molto di moda ultimamente, soprattutto per via di alcuni studi scientifici che hanno mostrato come particolari esperienze di vita vissute da piccoli possano plasmare il nostro carattere, spegnendo e accendendo alcuni geni proprio mediante meccanismi epigenetici. Quello che attende il TwinsUK non sarà comunque un lavoro facile, anche perché i pattern di metilazione possono variare anche in funzione del tipo di tessuto considerato o dello stadio di sviluppo. Una cosa è certa però, per la loro titanica impresa gli inglesi hanno scelto il partner più adatto: collaboreranno infatti con l’istituto di ricerca genomica cinese BGI, diventato famoso per avere recentemente acquistato 128 sequenziatori Illumina di ultima generazione. Il maxi-progetto costerà ai due centri di ricerca 30 milioni di dollari.

Fonte: King’s College
Image Credit: Charity Foundation

Il potere nutrigenomico della vitamina D

Che la vitamina D facesse bene lo sapevamo già, soprattutto per la mineralizzazione delle ossa. Quello che non sapevamo, ma che forse gli studiosi di nutrigenomica sospettavano, è che questa molecola potesse influire sull’espressione di un numero così elevato di geni, molti dei quali coinvolti in importanti patologie.

Il recettore della vitamina D (VDR) è un fattore di trascrizione che si trova nel nucleo delle nostre cellule e che ha la capacità, una volta attivato, di legarsi al DNA e di accendere (o spegnere) i geni vicini. Gli autori del lavoro pubblicato su Genome Research volevano capire in quali punti del genoma umano si andasse a legare questo recettore, e per farlo hanno eseguito un esperimento di ChIP-seq: utilizzando come esca un anticorpo specifico per VDR, gli scienziati sono riusciti a “catturare” il fattore di trascrizione e a leggere la sequenza di DNA su cui esso si era legato (vedi illustrazione).

Ebbene, si è scoperto che questa proteina si lega al DNA in 2776 punti diversi, modificando l’espressione di più di 200 geni! I ricercatori hanno inoltre dimostrato che molti dei siti di legame trovati corrispondono a posizioni del genoma che in passato erano state associate a malattie autoimmuni (sclerosi multipla, diabete di tipo 1, malattia di Crohn, artrite reumatoide). Non è finita: la vitamina D sembrerebbe interagire anche con tratti di DNA collegati ad alcuni tumori, come la leucemia e il cancro del colon-retto.

Si tratta di una grande scoperta, che dimostra lo straordinario potere nutrigenomico di questa vitamina: è una piccola molecola, ma ha la capacità di intervenire in moltissime condizioni patologiche, più di quanto fosse lecito aspettarsi. Assumere dosi corrette di vitamina D diventa quindi fondamentale per il nostro organismo, anche se ancora non è chiaro in che modo essa eserciti la sua influenza in tutti i casi che sono stati individuati. Si sa ad esempio che la carenza di vitamina D provoca il rachitismo nei neonati, e una ridotta densità minerale ossea negli adulti. Tuttavia, bisogna ricordare che lo stesso recettore VDR presenta dei polimorfismi funzionali: la scarsa mineralizzazione delle ossa in mancanza di vitamina D è infatti più accentuata nei soggetti che hanno una C al posto di una T nello SNP rs731236. Una volta stabilita la dose ottimale (cosa non semplice dato il grande numero di processi in cui essa sembra intervenire), bisognerà poi ottimizzarla per il singolo individuo, sulla base del suo profilo genetico. Il discorso è quindi complesso: questo studio rappresenta solo l’inizio di un lungo lavoro di ricerca che aiuterà a chiarire meglio l’infinità di modi in cui la vitamina D influenza il nostro organismo.

Ramagopalan SV et al. “A ChIP-seq defined genome-wide map of vitamin D receptor binding: Associations with disease and evolution” Genome Research, published online 24 August 2010

Image Credit: Anthony Fejes