L’ereditabilità c’è, ma non si vede

“Ha preso tutto da sua madre!” “Gli occhi sono del papà, il naso della mamma!” Quante volte abbiamo sentito frasi del genere davanti alla culla di un bimbo appena nato? Il concetto di ereditabilità è ben radicato nella nostra cultura, dunque non sarà difficile capire cosa intendo quando dico, ad esempio, che l’ereditabilità dell’altezza umana si attesta attorno all’80%. Significa che quanto uno è alto dipende in larga parte dall’altezza dei suoi genitori. Per arrivare a numeri come questo, gli scienziati studiano i gemelli, confrontando monozigoti (geneticamente identici) ed eterozigoti. Si suppone che la variabilità osservata in un certo tratto fenotipico (altezza, peso, malattie..) dipenda in parte dalla genetica e in parte dall’ambiente, e gli studi sui gemelli servono appunto a scindere queste due componenti, attribuendo un peso diverso all’una e all’altra.

Queste percentuali sono importanti, perché servono come riferimento per gli studi di associazione su scala genomica, i GWAS (Genome-Wide Association Studies). Se un gruppo di ricerca scopre che una variante genetica è legata a un certo tratto, la domanda successiva sarà: quanta ereditabilità posso spiegare con la mia variante? Il sogno di un genetista, ovviamente, sarebbe scoprire che l’ereditabilità prevista studiando i gemelli dipenda tutta dal gene che ha appena scoperto. Ahimé, a causa della immensa complessità dei sistemi biologici, quasi sempre questo sogno resta tale. Tanto per fare un esempio, tutte le varianti associate all’altezza emerse dai GWAS negli ultimi anni sono state in grado di spiegare complessivamene appena il 10% della variabilità osservata in questo tratto: siamo evidentemente ben lontani dall’80%! Ed è così per moltissimi tratti ereditabili.

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Il grosso problema è che quando si analizzano centinaia di migliaia di posizioni genomiche, è facile incappare in falsi positivi, soprattutto quando il numero di individui testati non è sufficientemente elevato. Per ovviare a ciò, nei GWAS si utilizzano dei filtri molto stringenti, che dovrebbero far emergere solo quelle varianti davvero sicure, scartando invece quelle dubbie. Così facendo, però, vengono eliminati anche dei veri positivi, che benché singolarmente spieghino una piccola frazione dell’ereditabilità, presi tutti insieme potrebbero contribuirvi in modo consistente. Per testare quanta ereditabilità viene persa in questo modo, un gruppo di ricerca internazionale ha considerato complessivamente i polimorfismi SNP comuni nella popolazione, inserendoli tutti quanti in un grande modello matematico. Gli autori hanno analizzato i genomi di 11586 individui, esaminando quasi 300mila SNP. Successivamente, hanno calcolato quanta ereditabilità riusciva a spiegare il loro modello in quattro diversi tratti: altezza, indice di massa corporea (BMI), fattore di von Willebrand (coinvolto nella coagulazione del sangue) e intervallo QT (legato alle aritmie cardiache).

Prima di darvi le nuove percentuali è il caso che vi dica quelle che si erano potute ottenere in precedenza, considerando solo gli SNP emersi come significativi dagli studi GWAS, le varianti “forti”. Per l’altezza si arrivava al 10%, per l’indice di massa corporea all’1,5%, per il fattore di von Willebrand al 13% e per l’intervallo QT al 7%. Con questo modello, che come ho detto tiene in considerazione tutti gli SNP, si ottengono rispettivamente: 45%, 17%, 25% e 21%. Per l’altezza siamo ancora distanti dall’obiettivo dell’80%, ma capite bene che tra 10 e 45% c’è una notevole differenza.

Il messaggio che possiamo trarre da questo lavoro, pubblicato su Nature Genetics, è che l’ereditabilità mancante è sotto i nostri occhi, soltanto che è frammentata in centinaia di piccole componenti, troppo piccole per poter essere rilevate con i GWAS tradizionali. Ci dice inoltre un’altra cosa, molto importante: che non è necessario scomodare varianti rare dagli effetti molto potenti per poter spiegare la variabilità che osserviamo nei tratti fenotipici, come qualcuno sostiene. Se i nostri metodi di indagine avessero una risoluzione più elevata, potremmo estrarre molta più informazione dagli SNP comuni, quelli che vengono normalmente utilizzati: e la risoluzione potremmo incrementarla ad esempio realizzando dei GWAS con un maggior numero di partecipanti. Naturalmente, ciò non basterà: è chiaro che tra i “colpevoli” ci deve essere anche qualche variante rara, altrimenti un modello onnicomprensivo come questo avrebbe fatto bingo. Prima di partire a razzo con i sequenziamenti genomici, però, assicuriamoci di avere utilizzato al meglio tutti i dati che abbiamo già.

Altri link:


Yang, J., Manolio, T., Pasquale, L., Boerwinkle, E., Caporaso, N., Cunningham, J., de Andrade, M., Feenstra, B., Feingold, E., Hayes, M., Hill, W., Landi, M., Alonso, A., Lettre, G., Lin, P., Ling, H., Lowe, W., Mathias, R., Melbye, M., Pugh, E., Cornelis, M., Weir, B., Goddard, M., & Visscher, P. (2011). Genome partitioning of genetic variation for complex traits using common SNPs Nature Genetics DOI: 10.1038/ng.823

La ricerca genomica a un punto di svolta [Estropico]

Per il mio primo post su Estropico pensavo di fare un’introduzione ai test genetici. Sono felice quindi che proprio in questi giorni sia apparso un articolo molto critico nei confronti dei risultati ottenuti finora dalla ricerca in questo settore. Il testo, pubblicato dal Bioscience Resource Project, sostiene in poche parole che la genetica umana sia ormai giunta a un punto morto, e che sarebbe il caso di abbandonare l’idea che la nostra salute dipenda dal DNA. Perché questo scetticismo? E soprattutto, gli autori hanno davvero ragione?

Per rispondere alla prima domanda, occorre fare un passo indietro, in modo da spiegare quello che è stato fatto negli ultimi anni per cercare di individuare le associazioni tra i geni e le malattie. Lo strumento d’indagine per eccellenza è stato il GWAS, una sigla che sta per Genome-Wide Association Study. Da quando è stato sequenziato il genoma umano, sono stati condotti più di 700 GWAS, con lo scopo di studiare le basi genetiche di oltre 80 diverse condizioni. Sarà capitato a tutti di leggere sui quotidiani titoli come “Scoperto il gene dell’infedeltà” o “Identificato il gene della miopia”: annunci di questo genere sono frequenti, così frequenti che viene spontaneo chiedersi come mai quando andiamo dal nostro medico di fiducia non ci venga mai chiesto di fare un test genetico. La ragione per cui la medicina personalizzata non è ancora entrata a far parte della vita di tutti i giorni è che le varianti genetiche scoperte hanno in realtà un effetto molto piccolo, talmente piccolo da essere praticamente ininfluente al fine di predire con certezza quali siano i soggetti più a rischio.

Le varianti genetiche finora scoperte con un effetto importante sono pochissime. Ci sono i geni per la fibrosi cistica, per l’anemia falciforme e la malattia di Huntington, tutte patologie che dipendono da un singolo gene. Esistono poi altri geni che non sono così determinanti, ma che alzano di molto la probabilità di ammalarsi quando sono difettosi: il gene APOE per l’Alzheimer, i geni BRCA1 e BRCA2 per cancro a seno e ovaio, e i geni della degenerazione maculare legata all’età. A parte queste eccezioni, tutti gli studi effettuati finora hanno scoperto soltanto varianti che spostano di poco la possibilità di insorgenza delle varie malattie. Quindi hanno ragione i critici che chiedono di abbandonare la ricerca genomica? Forse no.

Nei GWAS tradizionali viene analizzata solo un tipo particolare di variazione, chiamata SNP (Single Nucleotide Polymorphism): si tratta di una variazione puntiforme, dove una singola lettera del codice viene sostituita da un’altra. Inoltre, sono prese in considerazione soltanto le varianti comuni, cioè presenti in almeno il 5% della popolazione. A quanto pare, visti gli scarsi risultati ottenuti finora, la suscettibilità alle malattie non dipende da una singola variante comune, ma da altri tipi di variazione genetica. I ricercatori iniziano ad esempio a studiare le combinazioni di varianti comuni e rare, o addirittura varianti diverse dagli SNP, come le modificazioni epigenetiche. Queste ultime sono modifiche chimiche che avvengono a carico del DNA senza che esso cambi la sua sequenza, e ultimamente stanno diventando sempre più interessanti. Gli oppositori della genomica sono convinti che questi siano “luoghi improbabili”, in cui difficilmente troveremo le risposte che stiamo cercando. Tuttavia, dimenticano che proprio quest’anno, un articolo apparso su Nature ha dimostrato che le modifiche epigenetiche nei ratti di laboratorio possono essere ereditate dalla prole e provocare malattie come il diabete. Un’altra grande dimostrazione del potere dell’epigenetica è lo studio pubblicato su PLoS Biology che riguarda le api: due genomi identici, quando subiscono precise modifiche epigenetiche, sono in grado di generare insetti di grandi dimensioni, fertili e longevi (come l’ape regina) oppure piccoli, sterili e dalla vita breve (come le api operaie).

Solo il tempo ci dirà se questi siano davvero “luoghi improbabili” in cui trovare le nostre risposte. Per il momento dobbiamo accontentarci di quello che abbiamo e che, volendo guardare, non è comunque poco. Oltre ai geni importanti riportati sopra, ci sono altre due categorie di geni che già adesso possono aiutarci concretamente a vivere meglio. Al primo gruppo appartengono le varianti genetiche che ci suggeriscono la nostra dose ottimale per alcuni farmaci, come l’anticoagulante Warfarin o il Plavix per prevenire gli infarti. Nel secondo gruppo rientrano invece i geni legati alla nutrizione: io stesso ho scoperto, grazie a un test genetico, di avere due copie molto efficienti di un’enzima che attiva le tossine cancerogene contenute nella carne grigliata.

Insomma, prima di arrivare alla frettolosa conclusione che la ricerca genomica sia stata un fallimento e che il DNA non contenga informazioni utili per la nostra salute, forse sarebbe il caso di aspettare di sapere quali risposte avremo dalle nuove ricerche nel campo dell’epigenetica e delle varianti rare. Dopotutto, finché non le studiamo, non sapremo mai quali segreti nascondono queste variazioni genetiche. Pensare che il nostro DNA sia una specie di sfera di cristallo in cui leggere il nostro futuro è sbagliato, ma altrettanto lo è credere che i geni non contino nulla e che i nostri problemi di salute siano da imputare esclusivamente al nostro stile di vita. La verità, come sempre, sta nel mezzo.

La genetica della caffeina

La caffeina è la sostanza psicoattiva più consumata nel mondo. Si trova nel caffè, nel tè, nel cacao, nella Coca-Cola e nelle bevande energetiche come Red Bull e Burn. Il motivo del suo successo risiede nel fatto che è uno stimolante del sistema nervoso centrale, migliora l’umore e le capacità cognitive. Purtroppo, ha anche degli spiacevoli effetti collaterali: ad alte dosi può provocare ansia, tremori e nervosismo. Il consumo abituale di caffeina conduce a tolleranza dei suoi effetti più acuti, ed è anche possibile sviluppare una forma di dipendenza che può portare a vere e proprie crisi di astinenza. La risposta all’assunzione di caffeina è comunque estremamente variabile da persona a persona, e in passato numerose ricerche hanno dimostrato che questa variabilità ha in buona parte delle basi genetiche.

In un articolo pubblicato sulla rivista Psychopharmacology viene presentata una rassegna delle principali scoperte fatte negli ultimi anni per quanto riguarda le relazioni tra DNA e consumo/effetti della caffeina. E’ stata esaminata gran parte della letteratura scientifica sull’argomento, che ha permesso di evidenziare quanta genetica ci sia realmente dietro al nostro rapporto con la caffeina, oltre a ricordare tutte le varianti genetiche associate alla risposta a questo alcaloide, nel breve e nel lungo periodo.

Innanzitutto: il modo in cui rispondiamo alla caffeina è davvero scritto nei nostri geni? Beh, sembrerebbe proprio di sì. Per valutare quanto una caratteristica sia dipendente dal DNA e non, ad esempio, da fattori ambientali, vengono realizzati i cosiddetti twin studies, ossia delle ricerche dove vengono messi a confronto coppie di gemelli monozigoti con coppie di gemelli eterozigoti: il vantaggio è che all’interno di entrambe le coppie l’influenza ambientale è la stessa, ma soltanto i monozigoti sono identici anche nel patrimonio genetico. Applicando a questi studi dei modelli matematici, è possibile calcolare l’ereditabilità di un certo tratto, ad esempio la risposta alla caffeina: è un valore che va da 0 a 1 ed è un buon indicatore di quanto la variabilità che si osserva per quel particolare comportamento è spiegabile geneticamente. Ebbene, tutti gli studi effettuati nel corso degli ultimi anni concordano nell’assegnare un valore di ereditabilità medio-alto (compreso tra 0,30 e 0,60) a diversi tratti legati alla caffeina, come ad esempio il consumo giornaliero, la tossicità, la tolleranza, le crisi di astinenza e l’insonnia. Addirittura, il consumo particolarmente elevato di caffeina ha mostrato un valore di ereditabilità pari a 0,77: i bevitori di caffè più accaniti (più di 625 milligrammi al giorno) sembrerebbero quindi subire l’influenza genetica molto più dei consumatori moderati.

Una volta appurato che il modo in cui la caffeina produce i suoi effetti sull’organismo è dipendente in gran parte dal codice genetico, sono stati presi in esame i singoli geni, per trovare quelli che, variando, possono modificare questi effetti. L’isoenzima 1A2 del citocromo P-450 è uno di questi. Ha il compito di metabolizzare la caffeina, trasformandola in dimetilxantina: in questo modo, la molecola viene smaltita. Il gene che codifica per questo enzima, CYP1A2, presenta sulla sua sequenza un polimorfismo importante, cioè un punto di variazione dove una base azotata piuttosto che un’altra possono fare la differenza. E’ stato osservato, ad esempio, che fumatori con genotipo A/A (vale a dire che in quella posizione hanno una A sia nell’allele paterno che nell’allele materno) sono in grado di metabolizzare la caffeina molto più velocemente. Se invece andiamo a guardare gli effetti della caffeina sul lungo termine, pare che i genotipi C/C siano i più propensi ad avere infarti non fatali, in seguito al consumo di caffeina. Altri polimorfismi interessanti sono stati individuati nei geni codificanti per i recettori di adenosina e dopamina, entrambi coinvolti nella risposta alla caffeina: si è visto che particolari genotipi possono provocare più facilmente stati di ansia nel consumatore, mentre altri sono legati ai disturbi del sonno.

La risposta alla caffeina è legata a doppio filo con alcune patologie neurodegenerative: lo stesso recettore per l’adenosina è associato ad esempio al morbo di Parkinson e alla malattia di Huntington. Comprendere le modalità attraverso cui il nostro DNA ci rende più o meno sensibili agli effetti della caffeina ci aiuterà probabilmente anche a studiare nuove cure per queste malattie.

Yang A et al. “Genetics of caffeine consumption and responses to caffeine” Psychopharmacology, published online 9 June 2010