L’ereditabilità c’è, ma non si vede

“Ha preso tutto da sua madre!” “Gli occhi sono del papà, il naso della mamma!” Quante volte abbiamo sentito frasi del genere davanti alla culla di un bimbo appena nato? Il concetto di ereditabilità è ben radicato nella nostra cultura, dunque non sarà difficile capire cosa intendo quando dico, ad esempio, che l’ereditabilità dell’altezza umana si attesta attorno all’80%. Significa che quanto uno è alto dipende in larga parte dall’altezza dei suoi genitori. Per arrivare a numeri come questo, gli scienziati studiano i gemelli, confrontando monozigoti (geneticamente identici) ed eterozigoti. Si suppone che la variabilità osservata in un certo tratto fenotipico (altezza, peso, malattie..) dipenda in parte dalla genetica e in parte dall’ambiente, e gli studi sui gemelli servono appunto a scindere queste due componenti, attribuendo un peso diverso all’una e all’altra.

Queste percentuali sono importanti, perché servono come riferimento per gli studi di associazione su scala genomica, i GWAS (Genome-Wide Association Studies). Se un gruppo di ricerca scopre che una variante genetica è legata a un certo tratto, la domanda successiva sarà: quanta ereditabilità posso spiegare con la mia variante? Il sogno di un genetista, ovviamente, sarebbe scoprire che l’ereditabilità prevista studiando i gemelli dipenda tutta dal gene che ha appena scoperto. Ahimé, a causa della immensa complessità dei sistemi biologici, quasi sempre questo sogno resta tale. Tanto per fare un esempio, tutte le varianti associate all’altezza emerse dai GWAS negli ultimi anni sono state in grado di spiegare complessivamene appena il 10% della variabilità osservata in questo tratto: siamo evidentemente ben lontani dall’80%! Ed è così per moltissimi tratti ereditabili.

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Il grosso problema è che quando si analizzano centinaia di migliaia di posizioni genomiche, è facile incappare in falsi positivi, soprattutto quando il numero di individui testati non è sufficientemente elevato. Per ovviare a ciò, nei GWAS si utilizzano dei filtri molto stringenti, che dovrebbero far emergere solo quelle varianti davvero sicure, scartando invece quelle dubbie. Così facendo, però, vengono eliminati anche dei veri positivi, che benché singolarmente spieghino una piccola frazione dell’ereditabilità, presi tutti insieme potrebbero contribuirvi in modo consistente. Per testare quanta ereditabilità viene persa in questo modo, un gruppo di ricerca internazionale ha considerato complessivamente i polimorfismi SNP comuni nella popolazione, inserendoli tutti quanti in un grande modello matematico. Gli autori hanno analizzato i genomi di 11586 individui, esaminando quasi 300mila SNP. Successivamente, hanno calcolato quanta ereditabilità riusciva a spiegare il loro modello in quattro diversi tratti: altezza, indice di massa corporea (BMI), fattore di von Willebrand (coinvolto nella coagulazione del sangue) e intervallo QT (legato alle aritmie cardiache).

Prima di darvi le nuove percentuali è il caso che vi dica quelle che si erano potute ottenere in precedenza, considerando solo gli SNP emersi come significativi dagli studi GWAS, le varianti “forti”. Per l’altezza si arrivava al 10%, per l’indice di massa corporea all’1,5%, per il fattore di von Willebrand al 13% e per l’intervallo QT al 7%. Con questo modello, che come ho detto tiene in considerazione tutti gli SNP, si ottengono rispettivamente: 45%, 17%, 25% e 21%. Per l’altezza siamo ancora distanti dall’obiettivo dell’80%, ma capite bene che tra 10 e 45% c’è una notevole differenza.

Il messaggio che possiamo trarre da questo lavoro, pubblicato su Nature Genetics, è che l’ereditabilità mancante è sotto i nostri occhi, soltanto che è frammentata in centinaia di piccole componenti, troppo piccole per poter essere rilevate con i GWAS tradizionali. Ci dice inoltre un’altra cosa, molto importante: che non è necessario scomodare varianti rare dagli effetti molto potenti per poter spiegare la variabilità che osserviamo nei tratti fenotipici, come qualcuno sostiene. Se i nostri metodi di indagine avessero una risoluzione più elevata, potremmo estrarre molta più informazione dagli SNP comuni, quelli che vengono normalmente utilizzati: e la risoluzione potremmo incrementarla ad esempio realizzando dei GWAS con un maggior numero di partecipanti. Naturalmente, ciò non basterà: è chiaro che tra i “colpevoli” ci deve essere anche qualche variante rara, altrimenti un modello onnicomprensivo come questo avrebbe fatto bingo. Prima di partire a razzo con i sequenziamenti genomici, però, assicuriamoci di avere utilizzato al meglio tutti i dati che abbiamo già.

Altri link:


Yang, J., Manolio, T., Pasquale, L., Boerwinkle, E., Caporaso, N., Cunningham, J., de Andrade, M., Feenstra, B., Feingold, E., Hayes, M., Hill, W., Landi, M., Alonso, A., Lettre, G., Lin, P., Ling, H., Lowe, W., Mathias, R., Melbye, M., Pugh, E., Cornelis, M., Weir, B., Goddard, M., & Visscher, P. (2011). Genome partitioning of genetic variation for complex traits using common SNPs Nature Genetics DOI: 10.1038/ng.823

Genetica a tavola: così il DNA influisce sui nostri gusti e le nostre abitudini alimentari

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Il nostro codice genetico determina, almeno in parte, le nostre abitudini alimentari: cosa preferiamo mangiare, quanto ne mangiamo e quanto spesso lo facciamo. Tutti gli studi fatti in merito allo strettissimo legame tra nutrizione e genetica sono molto più che semplice curiosità scientifica, perché dalla nostra alimentazione dipendono molti disturbi come obesità, diabete e malattie cardiovascolari. Spesso i geni importanti non sono collegati direttamente a queste patologie, ma influenzando il nostro comportamento a tavola ci indirizzano verso di esse, finché queste non si manifestano: non c’è infatti solo il gene FTO, sicuramente il più famoso tra quelli associati all’obesità, ma anche molti altri legati al gusto o all’appetito.

Amaro vero, ma leggero
Gli esseri umani sono in grado di distinguere cinque gusti: amaro, dolce, aspro, salato e umami. Un recettore molto studiato è quello che ci consente di percepire i sapori amari: ne esistono diverse versioni, codificate dai geni TAS2R, che sono sensibili a migliaia di composti differenti. Una di queste versioni è il TAS2R38, che risponde al propiltiouracile e ai tiocianati, sostanze amare contenute nei broccoli e nei cavoletti di Bruxelles. Particolari varianti genetiche di questo recettore provocano una maggiore sensibilità all’amaro: chi le ha tende ad evitare le verdure sopra menzionate, così come la birra, il caffè e le sigarette. Il problema è che, oltre ad escludere dalla propria dieta alimenti importanti come i broccoli, queste persone ripiegano su cibi dolci e bevande zuccherate, che hanno quindi un maggior contenuto di calorie. A lungo andare, queste preferenze alimentari possono portare a prendere qualche chilo di troppo. Vale il discorso inverso per chi invece ha una elevata sensibilità al dolce: degli studi hanno infatti dimostrato che chi percepisce in maniera forte i gusti dolci tende ad avere un minore indice di massa corporea (IMC). Ma tutti questi recettori non influiscono sulla nostra alimentazione solo attraverso le nostre papille gustative: sono infatti presenti anche nella mucosa gastrointestinale, e sono capaci di modulare il nostro appetito attraverso la secrezione di alcuni ormoni.

Questione di appetito
In anni di ricerche, la scienza ha scoperto che anche la quantità e la frequenza dei pasti sono in parte sotto il controllo dei nostri geni. Uno di questi è il gene GHRL, che conduce alla sintesi della grelina: essa è un piccolo peptide di 28 aminoacidi, prodotto principalmente dallo stomaco e dal pancreas, che stimola l’appetito agendo su alcuni recettori dell’ipotalamo; i suoi livelli nel sangue si alzano infatti prima dei pasti e scendono dopo aver mangiato. La variante Leu72Met del gene GHRL è stata associata al binge eating disorder, che in italiano si può tradurre con “sindrome da alimentazione incontrollata”. Chi ha questa variante, insomma, tende a fare delle grandi abbuffate, mangiando velocemente e con voracità fino a provare sensi di colpa per l’accaduto: non stupisce quindi che molti di questi soggetti siano sovrappeso. Funzionano invece in maniera opposta altri due ormoni, la leptina e la colecistochinina (CCK): esse promuovono infatti la sazietà. La letteratura scientifica riporta varianti del gene della leptina legate a una frequenza elevata di snack e spuntini, mentre alcune versioni del gene per la colecistochinina sono associate a pasti particolarmente abbondanti.

Il gene dell’obesità
Se proprio deve esistere un “gene dell’obesità” questo è sicuramente il gene FTO, che se presente in certe varianti può alzare di molto il rischio di ingrassare: uno studio del 2007 che ha coinvolto quasi 40mila europei ha rivelato che avere una A nel polimorfismo rs9939609 produceva in media un incremento di 1,2 chili nei soggetti eterozigoti e di 3 chili in quelli omozigoti. Il gene FTO si trova sul cromosoma 16 ed è espresso negli adipociti, nel pancreas e nell’ipotalamo; agisce sulla sensazione di sazietà, andando a ridurre la concentrazione di leptina, ed è associato a una maggior assunzione di calorie.

Altri link:


Grimm ER, & Steinle NI (2011). Genetics of eating behavior: established and emerging concepts. Nutrition reviews, 69 (1), 52-60 PMID: 21198635

Geni dell’obesità? Battiamoli con l’attività fisica!

Il nostro destino non è scritto nel DNA. E’ questo il messaggio che ci lascia un lavoro appena pubblicato sulla rivista ad accesso libero PLoS Medicine.

Un gruppo di ricercatori di Cambridge ha infatti dimostrato con una precisa analisi statistica che un genotipo svantaggioso può in realtà essere efficacemente compensato da uno stile di vita corretto. In particolare, gli scienziati si sono dedicati allo studio degli effetti del DNA e dell’attività fisica sull’indice di massa corporea BMI e, quindi, sul rischio obesità. Quello dell’obesità è un problema sempre più serio che affligge molti Paesi, in particolare quelli più ricchi: si stima che a questi ritmi, nel 2015 ci saranno circa 700 milioni di obesi nel mondo, con un incremento del 75% rispetto al 2005. La colpa è dell’alimentazione sempre più grassa e ipercalorica, oltre che dello stile di vita sedentario.

Lo studio ha utilizzato i dati genotipici di circa 20mila inglesi relativi a 12 polimorfismi genetici associati al rischio obesità. I partecipanti hanno anche compilato un questionario che ha permesso di classificarli in quattro categorie, a seconda del tempo dedicato ogni giorno all’attività fisica. Con questi dati in mano, i ricercatori hanno cercato di calcolare, attraverso modelli matematici, quanto influissero rispettivamente il fattore genetico e lo stile di vita nella determinazione dell’indice di massa corporea. Quello che hanno scoperto è riportato nel grafico qui a fianco: la predisposizione genetica all’obesità, riportata sull’asse X e calcolata sulla base del numero di varianti “rischiose” presenti nel DNA, provoca chiaramente un aumento del BMI (Body Mass Index). Maggiore è il numero di varianti associate al rischio obesità, maggiore è, in media, l’indice di massa corporea. Tuttavia, nel grafico si vede anche che gli individui sedentari (segnalati con dei rombi bianchi) sono più suscettibili alla predisposizione genetica di quanto non lo siano quelli che praticano almeno un po’ di attività fisica: la pendenza della retta è maggiore.

Se si vanno a vedere i numeri si scopre che in una persona alta 1,70m avere una singola variante rischiosa provoca un incremento di 529 grammi se si adotta uno stile di vita sedentario, e di soli 379 grammi se si fa invece attività fisica. Gli scienziati concludono che la predisposizione genetica all’obesità può essere ridotta addirittura del 40% con uno stile di vita corretto. Insomma, se avete gli alleli dell’obesità, non allarmatevi, anzi: sono proprio i soggetti geneticamente predisposti a beneficiare maggiormente dell’attività fisica, che comunque fa bene a tutti. Dobbiamo abbandonare la visione deterministica secondo la quale dal DNA dipende il nostro futuro: abbiamo la possibilità di cambiarlo, quel futuro, e il primo passo è proprio conoscere i nostri geni, per capire dove dobbiamo intervenire.

Li S et al. “Physical Activity Attenuates the Genetic Predisposition to Obesity in 20,000 Men and Women from EPIC-Norfolk Prospective Population Study” PLoS Medicine 2010, 7(8): e1000332