Vita, morte e miracoli di un mitocondrio

Piacere, mi chiamo Mitocondrio. Lo so, ho un nome bizzarro, ma d’altra parte tutta la mia vita è stata piuttosto originale. Tanto per cominciare, non ho avuto un’infanzia facile: sono nato durante la cosiddetta catastrofe dell’ossigeno. Non bisogna essere molto evoluti per capire che non era un bel periodo: a quel tempo l’ossigeno era tossico, e per qualche strana ragione la concentrazione di ossigeno nell’atmosfera si era alzata di colpo. Ehi, sto parlando di qualche miliardo di anni fa, perciò se non ricordo qualche particolare perdonatemi. La cosa importante, comunque, è che tutto quell’ossigeno stava diventando un problema serio per tutti. Oh beh, non proprio per tutti. In realtà, io in qualche modo me la sono cavata: a differenza dei miei simili, avevo imparato a usare questo gas per ricavarne energia. I miei amici mi stimavano un sacco per questo, e mi facevano tanti complimenti. Prima di morire intossicati, si intende.

Ad ogni modo, cercavo di respirare tutto quel ben di Dio senza troppi sensi di colpa. Dopotutto ero solo un batterio, e il senso di colpa si è evoluto di recente, mi dicono. Un giorno, in pieno Proterozoico, mi sono imbattuto in una cellula strana. Ho capito subito che era diversa da me: sospetto appartenesse al regno degli Archea, un gruppo di esseri viventi sfigatissimi che non si fila nessuno, e che come tanti altri stavano subendo gli effetti terribili dello stress ossidativo. Caspita, stavo giusto dando un’occhiata, non volevo ficcarmi nei guai! Sta di fatto che sono finito in guai anche molto grossi: quella cellula era enorme, e quando mi ha mangiato ho pensato che non ne sarei uscito vivo. Mi ha salvato il mio superpotere: il cellulone era molto interessato alla mia capacità di utilizzare l’ossigeno, così abbiamo stretto un patto che dura tuttora. Mi ha risparmiato la vita quell’Archea, e in cambio ho deciso di dargli tutta l’energia di cui aveva bisogno. La nostra simbiosi era così felice che presto ci diedero un nuovo nome: ci chiamavano “la cellula eucariote“, che non so bene cosa significhi ma a me piaceva un sacco. Sapete, a volte mi chiedo cosa sarebbe stato della vita sulla Terra se non fossimo nati noi batteri aerobici.

Ma non è mica finita qui! Mi ero appena abituato al drastico cambiamento che me ne è capitata un’altra. A un certo punto, qualcuno si è messo a dire che, se volevamo contare qualcosa nell’evoluzione, noi eucarioti avremmo dovuto iniziare a riprodurci per via sessuata. Cioè, dico, stavamo così bene prima! Perché inventare i maschi e le femmine? Bella mossa davvero: così ogni volta dovevo fare conoscenza con nuovi cromosomi. Ad ogni fecondazione, era tutto diverso! Come si possono instaurare rapporti sociali decenti in un contesto del genere? E così mi sono rotto. Al diavolo la simbiosi, e tutte le belle promesse che ci eravamo fatti. Se volete un consiglio, non fidatevi mai di un Archea.

Quella cosa della riproduzione sessuata proprio non mi andava giù, così ho deciso di fare un po’ di casino. Ho scelto di stare dalla parte delle femmine, e di dichiarare guerra al genere maschile. Sì, d’accordo, anche le cellule maschili hanno i loro mitocondri, che le tengono in vita producendo energia. Ma non volevo mica stroncarli subito, i maschi. La mia strategia era molto più subdola: ho deciso che avrei perfezionato le mie performance solo per compiacere il gentil sesso, e se la mia evoluzione avesse fatto danni alla controparte maschile, poco male. Sono riuscito nel mio intento, direi. Per milioni di anni sono stato ereditato soltanto per via materna, e questo mi ha portato ad evolvermi esclusivamente per far piacere alle cellule femminili. Quando mi trovavo in una cellula maschile, sfruttavo il mio piccolo genoma per farle i dispetti. E se per caso il mio DNA avesse sviluppato una qualche mutazione benefica, nessun problema: l’eventuale cellula figlia non ne avrebbe mai goduto, perché io me ne sarei andato prima della fecondazione. Sissignori, i mitocondri che avete in ciascuna delle vostre cellule derivano tutti da vostra madre, che li ha ereditati dalla vostra nonna materna, e così via. Di madre in madre, per innumerevoli generazioni.

Grazie a questo meccanismo di ereditarietà asimmetrica, la selezione naturale ha potuto agire solamente sui mitocondri che stavano nelle cellule materne, perché quelli maschili non venivano mai trasmessi. E’ stato così che ho raggiunto il mio malefico obiettivo: le mutazioni che ho sviluppato per avvantaggiare le femmine, oggi fanno disastri quando si trovano in una cellula maschile. Ovviamente non sono stupido: metto a soqquadro soltanto i processi biologici tipici dei maschi, come quelli attivi nei testicoli. Ehi, dico sul serio: se provate a scambiare due mitocondri in una cellula maschile, vedrete che sono in grado di modificare l’espressione di oltre mille geni del nucleo. Inutile sottolineare che se fate la stessa cosa in una cellula femminile, non succede praticamente nulla.

Vi chiederete perché ho deciso di raccontarvi questo segreto. E’ molto semplice: mi hanno scoperto. E’ stato un ricercatore italiano, tale Paolo Innocenti, il quale, facendo degli esperimenti con i moscerini della frutta, si è accorto che la maledizione della madre (la chiamano così) esiste per davvero. Da tempo immemore le donne controllano gli uomini, di questo ve ne sarete accorti spero. Beh, ora sapete anche in che modo riescono a farlo: hanno trovato un alleato tanto piccolo quanto tremendo. Uomini, il vostro destino è segnato!

Questa è la versione romanzata di un articolo da poco pubblicato su Science. Se volete saperne di più, Oggi Scienza ne ha parlato qui.


Innocenti, P., Morrow, E., & Dowling, D. (2011). Experimental Evidence Supports a Sex-Specific Selective Sieve in Mitochondrial Genome Evolution Science, 332 (6031), 845-848 DOI: 10.1126/science.1201157

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Cromosomi che esplodono

Il cancro è una malattia del genoma. Si manifesta infatti quando il nostro DNA subisce mutazioni in geni chiave per la regolazione della crescita cellulare. Fino a poco tempo fa, si pensava che queste mutazioni si accumulassero in modo progressivo nel corso del tempo, danneggiando uno alla volta diversi meccanismi di controllo delle cellule. Grazie al sequenziamento genomico, un gruppo di ricerca inglese ha ora scoperto che i tumori possono insorgere anche secondo un’altra modalità, che interesserebbe il 2-3% dei casi: il cancro potrebbe infatti essere provocato anche da un unico catastrofico evento, in cui interi cromosomi vengono distrutti.

ResearchBlogging.org

Non solo un lento accumulo progressivo di piccole mutazioni del Dna, ma anche un unico, “catastrofico” evento in cui interi cromosomi vengono distrutti può portare allo sviluppo dei tumori. A suggerirlo è un nuovo studio apparso su Cell, che porta la firma dei ricercatori del Wellcome Trust Sanger Institute di Cambridge (Gb), guidati da Peter J. Campbell.

Analizzando una serie di campioni di tessuti tumorali, i ricercatori inglesi hanno individuato alcuni casi in cui uno solo dei 46 cromosomi che compongono il genoma umano appariva completamente danneggiato: alcuni geni mancavano, mentre altri erano presenti in più copie.

La particolare tipologia del danno fa pensare che esso non sia dovuto all’accumulo, nel tempo, di una serie di mutazioni, ma piuttosto a un singolo terribile evento (chiamato cromotripsi), in cui il cromosoma si è letteralmente polverizzato in decine o centinaia di frammenti, poi maldestramente riassemblati dalla cellula. Le conseguenze possono essere molto gravi per gli equilibri cellulari: geni che promuovono il cancro (oncogeni) possono essere improvvisamente amplificati, mentre possono perdersi quelli oncosoppressori.

Dalle analisi genetiche effettuate dai ricercatori, la cromotripsi sembra essere la causa del 2-3 per cento dei tumori. La si osserva in particolare nei tumori delle ossa: nel caso dell’osteosarcoma, infatti, ne sono interessati il 25 per cento circa dei campioni esaminati. Resta ancora da chiarire quale possa essere la causa scatenante di un danno così devastante. Tra le possibili ipotesi, gli studiosi stanno considerando le radiazioni ionizzanti come i raggi X.


Stephens, P., Greenman, C., Fu, B., Yang, F., Bignell, G., Mudie, L., Pleasance, E., Lau, K., Beare, D., & Stebbings, L. (2011). Massive Genomic Rearrangement Acquired in a Single Catastrophic Event during Cancer Development Cell, 144 (1), 27-40 DOI: 10.1016/j.cell.2010.11.055

Fonte: M. Colaiacovo – www.galileonet.it

Image credit: Cell

Interpreta il genoma e vinci una bambolina

Diciamo la verità: i bioinformatici non sono altro che degli animalisti travestiti da ricercatori. Non può che essere così, visto che il loro fine ultimo – più o meno voluto – è quello di poter rinunciare un giorno alle sperimentazioni sugli animali e fare tutte le predizioni e gli esperimenti con un computer. Predire la struttura di una proteina, prevedere l’effetto di una mutazione nel DNA, progettare dei farmaci semplicemente simulando l’interazione con un bersaglio molecolare: sono solo alcune delle attività di questa giovane scienza, e sono tutte attività che i bioinformatici svolgono in silico (per distinguersi da chi gli esperimenti li fa in vitro o in vivo).

John Moult, un biologo computazionale dell’Università del Maryland, è assolutamente consapevole dell’importanza che rivestirà nei prossimi anni la bioinformatica nello studio dei fenomeni biologici. Nel 1994 si è inventato una gara chiamata CASP (Critical Assessment of protein Structure Prediction) che da allora impegna ogni due anni i bioinformatici di tutto il mondo in una sfida tanto semplice a dirsi quanto complicata da affrontare: l’obiettivo è quello di prevedere la struttura tridimensionale di una proteina data la sua sequenza di aminoacidi.

Ora, insieme a Steven Brenner di Berkeley, Moult ha organizzato un’altra competizione chiamata CAGI (Critical Assessment of Genome Interpretation) in cui il protagonista non sono più le proteine ma il genoma. Cosa succede se in un gene cambio questo nucleotide con quest’altro? E’ la domanda a cui dovevano rispondere i bioinformatici che hanno voluto partecipare alla prima edizione; per arrivare alla soluzione potevano utilizzare qualsiasi software o database che ritenessero utile, e la loro previsione veniva poi messa a confronto con dati reali, relativi a esperimenti non ancora pubblicati.

Una delle sfide proposte, ad esempio, consisteva nello scoprire se una variazione genetica nel gene CHEK2 apparteneva a individui sani o pazienti malati di cancro. Per affrontare questa e altre sfide, i partecipanti potevano adottare strategie diverse, ad esempio setacciare le banche dati alla ricerca di mutazioni simili, oppure tentare di capire come quella differenza nella sequenza potesse alterare la struttura e la funzionalità della proteina. Gli organizzatori hanno dichiarato che i risultati migliori sono stati ottenuti combinando tecniche diverse.

L’obiettivo del CAGI è quello di accelerare lo sviluppo di software per l’analisi dei genomi, software che ancora mancano e che saranno fondamentali nella medicina del futuro. Non basta infatti diminuire i costi per il sequenziamento e sequenziare di tutto e di più, se poi non siamo capaci di leggere quello che c’è scritto nel nostro codice genetico. Ah, dimenticavo, se questo scopo nobile non è sufficiente per stimolarvi a partecipare alla prossima edizione, forse potrebbe convincervi questa adorabile bambolina, offerta come premio ai concorrenti di quest’anno.

Fonte: Nature News

Altri link:

Steven Salzberg, il paladino della genetica open source

Nel 2005, uno studio rivelò che 4382 geni umani (circa il 20% del totale) erano coperti da brevetti. Se un medico avesse voluto eseguire un esame diagnostico per cercare mutazioni dannose in uno specifico gene, avrebbe dovuto acquistare l’apposita licenza dall’azienda che deteneva i diritti. Una pratica discutibile, dal momento che il nostro genoma appartiene per definizione alla specie umana nel suo complesso. Sembra però che le cose stiano cambiando.

Lo sa bene la Myriad Genetics che nel Marzo di quest’anno si è vista annullare da una corte federale americana sette dei suoi brevetti su due geni (BRCA1 e BRCA2) associati al cancro al seno e alle ovaie. L’azienda di Salt Lake City non è rimasta a guardare: detiene ancora altri 16 brevetti relativi relativi a questi due geni, e sta facendo ricorso contro la prima sentenza.

Per la Myriad, però, i problemi non sono ancora finiti, anzi, forse sono appena iniziati. Pochi giorni fa, il professor Steven Salzberg dell’Università del Maryland ha infatti messo in rete un software open source che entrerebbe in diretta competizione con il test commerciale sviluppato dall’azienda. Il programma, presentato sulla rivista Genome Biology e scaricabile liberamente da internet, è stato scritto in Perl ed è in grado di riconoscere 68 mutazioni dannose nei geni BRCA1 e BRCA2 in poche ore di calcolo. L’unico dato richiesto in ingresso sono le sequenze grezze generate dal sequenziamento di un genoma umano, senza che sia neppure necessario assemblarle. Oggi sequenziare un genoma costa poco meno di 20mila dollari, ma il prezzo è destinato a scendere rapidamente e presto sarà alla portata di tutti: sicuramente arriveremo a un punto in cui sarà più conveniente sequenziare completamente il nostro genoma per analizzarlo col software di Salzberg, che non pagare i 3000 dollari richiesti dalla Myriad Genetics per testare soltanto i geni BRCA.

Il software di Salzberg è veloce e soprattutto estremamente flessibile. Qualsiasi programmatore potrebbe integrare nel codice altri geni oltre ai due attualmente implementati, e utilizzarlo quindi per testare moltissime mutazioni diverse associate a più patologie. Nell’articolo si legge che l’algoritmo, messo alla prova su tre genomi appartenenti a un Africano, un Asiatico e una donna di etnia Caucasica, ha eseguito gli allineamenti necessari in un massimo di 8 ore, utilizzando un unico processore da 2.4 GHz, ed è stata individuata una sola mutazione, in eterozigosi, sulla donna Caucasica. Si trattava semplicemente di una prova, che però dimostra la fattibilità delle analisi genetiche fai-da-te. Il professor Salzberg ha dichiarato a Nature che nel giro di 10 anni ognuno avrà il proprio genoma memorizzato su una chiavetta USB, e quando questo accadrà esisteranno dei software open source che consentiranno di analizzare il DNA alla ricerca di centinaia di mutazioni diverse. L’analisi potrà essere eseguita sul computer di casa, e ripetuta ogni volta che verrà fatta una nuova scoperta scientifica. Con buona pace della Myriad Genetics e dei suoi brevetti.

Salzberg SL et al. “Do-it-yourself genetic testing” Genome Biology 2010, 11:404

Genomica made in China, il BGI cercherà il gene dell’intelligenza

A gennaio di quest’anno, il BGI ha annunciato l’acquisto di 128 sequenziatori HiSeq 2000 della Illumina. Sono macchine potentissime, in grado di generare ogni giorno qualcosa come 25 miliardi di basi di sequenze di DNA: entreranno in funzione progressivamente nell’arco di quest’anno, e quando saranno tutte a pieno regime questo istituto cinese avrà una capacità di sequenziamento maggiore di quella degli interi Stati Uniti.

L’acquisizione di questo mostruoso arsenale è arrivata dopo anni di continua crescita da parte del centro di ricerca sito a Shenzhen, nella Cina meridionale. Nel 1999, quando ancora si chiamava Bejing Genomics Institute, partecipò al sequenziamento del genoma umano, permettendo alla Cina di diventare l’unico Paese in via di sviluppo a contribuire al progetto. Da allora è stato un continuo crescendo, con importanti partecipazioni in ambito internazionale e il sequenziamento delle più disparate specie viventi: riso, soia, panda e baco da seta sono solo i principali genomi pubblicati negli ultimi anni. In futuro la produzione non potrà che aumentare ancora, considerato anche il fatto che i 128 sequenziatori Illumina sono solo i primi di una lunga serie, a quanto si legge sul sito dell’Economist.

Il BGI si appresta quindi a diventare nei prossimi anni l’istituto leader nel sequenziamento di nuove specie e nel risequenziamento di quelle con genoma già noto. Tanto per cominciare, sequenzierà 200 genomi umani di diverse etnie nell’ambito del progetto internazionale dei 1000 genomi. Poi, si occuperà di studiare i pattern delle mutazioni che si sviluppano nella progressione dei tumori: non si limiterà quindi a confrontare tessuti sani e tessuti tumorali, ma seguirà l’insorgenza e lo sviluppo del cancro in modo dinamico, mutazione dopo mutazione. In questo modo, sarà possibile individuare trattamenti appositi per quelle persone dove i tumori non sono ancora maligni. Addirittura, la straordinaria capacità di sequenziamento del BGI potrebbe consentire loro, in futuro, di studiare come il DNA muta nel corso del tempo all’interno di un organismo sano, e contribuire così allo studio dei processi di invecchiamento. Purtroppo, nei piani dell’istituto cinese ci sono anche ricerche che faranno sicuramente discutere. Il BGI è infatti intenzionato a studiare il DNA alla ricerca delle varianti geniche che possano essere associate all’intelligenza umana. Verranno esaminati 2000 geni codificanti per proteine in altrettanti bambini cinesi in età scolare, al fine di mettere in relazione le sequenze nucleotidiche trovate con i loro risultati scolastici.

Personalmente, faccio abbastanza fatica a trovare l’utilità di una ricerca del genere, che anzi mi sembra piuttosto pericolosa per via delle possibili implicazioni che potrebbe avere. Ma anche volendo dare una chance a questa indagine, perchè analizzare proprio quei 2000 geni? E perchè utilizzare come metro dell’intelligenza i risultati scolastici e non, ad esempio, il quoziente intellettivo? Non so che tipo di test facciano gli studenti delle scuole cinesi, ma se ad esempio si utilizzassero dei quiz a risposta multipla, a essere premiati non sarebbero solo i bambini intelligenti, ma anche quelli dotati di buona memoria. Definire l’intelligenza è arduo: persino il sopra citato QI è stato oggetto di discussione in passato. Mi chiedo quindi quale senso abbia fare uno studio di associazione in questo modo: si otterranno dei risultati senza basi solide e che però, allo stesso tempo, potranno essere utilizzati per fare assurde discriminazioni. Non dimentichiamo che esistono varianti genetiche legate all’etnia: non c’è il rischio che qualcuno, a un certo punto, possa dichiarare ad esempio che i francesi siano più stupidi dei messicani? La tecnologia è indispensabile, ma per ottenere risultati scientifici di qualità servono anche dei buoni disegni sperimentali, oltre a un po’ di lungimiranza per prevedere l’effetto che avranno quei risultati sulla società. Su un articolo di Nature di marzo si legge che i bioinformatici che lavorano al BGI sono dei ventenni appassionati di computer con poche nozioni di biologia; mi auguro che tra coloro che annunceranno al mondo il gene dell’intelligenza ci siano anche ricercatori un po’ più competenti.