Tumori, il ruolo del caso e l’importanza della prevenzione

Il cancro è una malattia del DNA. Sono le mutazioni genetiche che si accumulano nelle nostre cellule, infatti, a scatenare il processo che le trasforma in cellule tumorali. Stiamo parlando in particolare di alcune mutazioni, le driver mutations, che, colpendo geni chiave legati al ciclo cellulare, compromettono i meccanismi che regolano la proliferazione e inducono le nostre cellule a moltiplicarsi in modo incontrollato.

Se questo è un fatto ormai noto e consolidato all’interno della comunità scientifica, più complicato è stabilire l’origine di queste mutazioni. L’argomento è ancora oggetto di dibattito, come dimostrano le polemiche delle ultime settimane. Ad accendere la discussione è stato un articolo pubblicato recentemente su Science e firmato dal matematico Cristian Tomasetti, professore presso la prestigiosa Johns Hopkins University School of Medicine, insieme ai colleghi Lu Li e Bert Vogelstein.

Tomasetti aveva destato scalpore già nel 2015, quando annunciò, sempre dalle pagine di Science, che gran parte delle mutazioni responsabili del cancro hanno in realtà un’origine casuale. Le conclusioni del suo lavoro non furono accolte benissimo dalla comunità scientifica, e se ne comprende il motivo: con il suo studio, Tomasetti aveva messo in crisi il concetto stesso di prevenzione, lasciando intendere che il cancro fosse un prodotto del caso e che quindi non fosse possibile prevenirlo. La pubblicazione che aveva fatto saltare sulla sedia migliaia di medici e ricercatori in tutto il mondo, però, aveva dei difetti, non ultimo quelle di essere basata esclusivamente su dati relativi alla popolazione americana.

Quest’anno il team di Tomasetti è tornato all’attacco, allargando lo sguardo a 69 Paesi e a diversi tipo di cancro. Le conclusioni del primo articolo reggono ancora: due mutazioni su tre sono dovute al caso. Prima di allarmarsi, però, è bene fare un passo indietro e capire che cosa esattamente hanno fatto gli autori dello studio, e in che modo sono arrivati a calcolare quel rapporto.

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Nel DNA le mutazioni possono dipendere da tre fattori: l’ambiente, l’ereditarietà e il caso. Tutti i discorsi sulla prevenzione si basano sull’identificazione dei fattori ambientali che aumentano il rischio di cancro, come il fumo di sigaretta per il cancro al polmone o i raggi ultravioletti per il melanoma. Anche la seconda componente, l’ereditarietà, è molto studiata, basti pensare alle mutazioni nei geni BRCA che predispongono al tumore al seno.

Forse se ne parla meno, ma la componente casuale è anch’essa molto importante. Ogni volta che una cellula si divide, si verificano mediamente 3 mutazioni, non a causa di qualche fattore esterno, ma semplicemente perché il macchinario molecolare deputato alla replicazione del DNA, pur essendo molto efficiente, non è perfetto, e qualche volta sbaglia. Intendiamoci, 3 errori in un testo di 6,5 miliardi di caratteri (tali sono le dimensioni del genoma umano, considerando sia il corredo paterno sia il corredo materno) sono davvero molto pochi; quando le divisioni cellulari sono parecchie, però, la statistica gioca contro, e anche una performance eccellente come questa può lasciare dietro di sé un numero considerevole di mutazioni. A soffrire di più, da questo punto di vista, sono ovviamente i tessuti dove le divisioni cellulari sono più frequenti.

A seconda della propria origine, una mutazione può quindi essere assegnata a una delle tre categorie sopra indicate: mutazioni indotte da fattori ambientali, mutazioni ereditate dai genitori, mutazioni introdotte casualmente durante la replicazione del DNA. Per quantificare l’importanza relativa di ciascuna tipologia nella genesi del cancro, il team di Tomasetti ha utilizzato i dati IARC relativi alle incidenze dei tumori nei 69 Paesi considerati, insieme ai dati sulle cellule staminali, disponibili per 17 tessuti diversi. Quest’ultima informazione serve proprio a stimare l’impatto del caso sull’incidenza dei tumori nella popolazione, poiché le staminali sono le cellule che, dividendosi, producono le mutazioni del terzo tipo descritte in precedenza. La correlazione tra il numero di divisioni cellulari in un tessuto e il rischio di cancro varia leggermente da Paese a Paese, ma nella quasi totalità dei casi si rivela essere superiore al 70%. Si tratta di un risultato molto forte e statisticamente significativo, che suggerisce un impatto rilevante della componente casuale nell’insorgenza dei tumori.

Analizzando i dati epidemiologici e le mutazioni rilevate nei tumori con il sequenziamento del genoma, Tomasetti e colleghi giungono alla conclusione che, mediamente, soltanto il 29% delle mutazioni driver sono indotte da fattori ambientali, il 5% sono ereditate, mentre il restante 66% sono legate alla replicazione cellulare. In altre parole, sono dovute al caso. Ovviamente, stiamo parlando di valori medi: di fatto, come illustrato nell’istogramma seguente, ogni tumore fa storia a sé. Per ognuno dei 27 tumori riportati nel database del Cancer Research UK, i ricercatori hanno calcolato la quota di mutazioni attribuibili a fattori ambientali o ereditari, assegnando al caso la quota rimanente.

Le mutazioni dell’osteosarcoma, nella parte sinistra del grafico, sono per la quasi totalità errori casuali introdotti durante la replicazione del DNA, così come quelle dei tumori ai testicoli e al cervello. Ovviamente, come sempre accade nella scienza, si tratta di stime basate sulle conoscenze disponibili attualmente: poiché la quota di mutazioni “casuali” è assegnata semplicemente per differenza, essa sarà necessariamente rivista al ribasso qualora emergessero nuovi fattori ambientali rilevanti per questi tumori. A destra troviamo invece quei tumori in cui il caso ha un ruolo minoritario, come il melanoma o il cancro ai polmoni: in questi casi i fattori ambientali sono più che sufficienti a spiegare la maggior parte delle mutazioni. Al centro del grafico, i tumori con caratteristiche intermedie.

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Gli autori dell’articolo pubblicato su Science sono perfettamente consapevoli del peso delle loro affermazioni, e memori delle reazioni suscitate con il primo lavoro del 2015 sottolineano più volte una cosa molto importante: dire che il 66% delle mutazioni nel cancro sono imputabili al caso non significa sostenere che il 66% dei casi di tumore sia dovuto al caso. Le due cose sono ben diverse! Per esplicitare meglio questa distinzione, Tomasetti e colleghi ricorrono a un espediente suggestivo e un po’ fantascientifico.

Immaginiamo di prendere un gruppo di persone con un DNA “perfetto”, privo di qualunque mutazione associata al cancro, e di trasferirle su un altro pianeta, dove anche l’ambiente è perfettamente sano. Niente fumo, niente inquinamento, niente raggi UV che favoriscono l’insorgenza di mutazioni. In un contesto del genere, tutte le mutazioni sono dovute a errori nella replicazione del DNA, cioè sono attribuibili al caso. Supponiamo ora che ad un certo punto appaia sul pianeta un potentissimo agente mutageno che aumenta drasticamente il rischio di cancro: in questa nuova situazione, il 90% dei casi di tumore sono ora direttamente legati all’introduzione del mutageno, e sarebbe possibile prevenirli semplicemente evitando l’esposizione ad esso. Tuttavia, se si contano le mutazioni da esso provocate, si scopre che la percentuale sul totale delle mutazioni è molto più bassa del 90%. Nell’esempio della figura qui sotto (pannello A), è pari al 60% (sono i pallini in grigio).

Questa discrepanza è dovuta al fatto che un tumore, per manifestarsi, necessita di più mutazioni: alcune saranno di origine ambientale, altre di origine casuale. In questo scenario, il 40% delle mutazioni sono dovute al caso (pallini in giallo), ma sono solo due i pazienti dove i pallini sono tutti gialli: significa che in tutti gli altri casi (il 90% dei pazienti, come si diceva più sopra) è possibile prevenire il cancro evitando l’esposizione all’agente mutageno. Lo scenario di fantasia illustrato non è molto lontano da quello che accade nella realtà con alcuni tipi di tumore con una forte componente ambientale e una componente ereditaria trascurabile, come l’adenocarcinoma del polmone (pannello B della figura): studi epidemiologici hanno dimostrato che il 90% dei tumori si può prevenire, e che il fumo è il fattore di rischio principale per questo tipo di cancro. Ogni tumore è un caso a parte, come abbiamo visto, ma il principio resta valido: pure nel caso estremo in cui la maggior parte delle mutazioni sia dovuta al caso, questo non implica necessariamente che la prevenzione sia inutile.

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Il caso gioca un ruolo importante nelle nostre vite, a volte determina persino il lavoro che faremo, la persona che sposeremo o le malattie di cui ci ammaleremo. La casualità è sotto i nostri occhi in ogni momento delle nostre giornate, anche se non ce ne rendiamo conto. Quando la notiamo, poi, le diamo significati che non ha: parliamo di cattiva sorte, di destino, a volte ci ritroviamo a pensare che in fondo è già tutto scritto. Curiosamente, nella comunità scientifica spesso si riscontra l’atteggiamento opposto, quello di chi cerca una spiegazione meccanicistica a qualunque fenomeno, e si ribella con forza davanti ad articoli come quello di Tomasetti. Sono entrambi approcci sbagliati, a mio parere: accettare l’esistenza del caso non significa rassegnarsi al fatalismo, anzi, rappresenta il primo passo per conoscerlo, capire in che modo influenza la nostra vita e infine tentare di contrastarlo. Tornando al tema dell’articolo, questo discorso si traduce in una strategia duplice: da un lato, adottare uno stile di vita sano per evitare i tumori con una forte componente ambientale; dall’altro, sfuggire ai tumori con una forte componente casuale attraverso la diagnosi precoce. Non so se fare i conti con la casualità sia il modo migliore per affrontare la vita, di sicuro sembra essere un modo efficace per prendersi cura della propria salute.

 

 

 

Integratori vitaminici: fanno bene o fanno male?

Per un blog di genomica questo potrebbe sembrare un argomento off-topic, ma credo sia importante parlarne comunque, perché la genomica personale e la nutrigenetica sono inevitabilmente legate alla prevenzione delle malattie. Anzi, è proprio questo l’obiettivo finale: conoscere i propri geni per abbassare il rischio di ammalarsi, introducendo modifiche all’alimentazione e allo stile di vita. Tuttavia, mentre praticamente tutti i medici consigliano di non fumare, fare sport e mangiare frutta e verdura, raramente ci viene consigliato di assumere ogni giorno un integratore multivitaminico. La ragione sta nel fatto che non tutti gli studi scientifici sono concordi nell’attribuire una reale utilità agli integratori, e anzi secondo alcune ricerche potrebbero essere addirittura dannosi per la salute. Qual è dunque la verità? A questa domanda risponde molto bene un articolo pubblicato su The Nutrition Source, un sito internet specializzato curato dall’università di Harvard. La fonte è certamente affidabile e super partes: non credo che l’università più prestigiosa al mondo abbia interesse a scrivere sciocchezze, perciò ho deciso di sintetizzare qui i concetti principali.

Una lunga storia – Il fabbisogno giornaliero di vitamine è oggetto di dibattito fin dalla loro scoperta agli inizi del secolo scorso. A quei tempi si raccomandava di assumere vitamine per evitare l’insorgenza di malattie come lo scorbuto (vitamina C), il beriberi (vitamina B1), la pellagra (vitamina B3) o il rachitismo (vitamina D). Oggi si sa che le vitamine sono importanti anche per altri motivi: diversi studi hanno dimostrato che la carenza in micronutrienti può portare a danni del DNA, e causare o accelerare molte patologie (come il cancro e le patologie cardiache). [Ames et al, 2004Ames et al, 2006]

Quando il cibo non basta – Le vitamine le assumiamo principalmente attraverso l’alimentazione: per un apporto vitaminico adeguato, sarebbe sufficiente in linea teorica seguire una dieta sana, ricca di frutta, verdura, farine integrali e grassi buoni. Il problema è che non tutti ci riescono, anzi in realtà quasi nessuno: il 90% degli americani, ad esempio, assume meno vitamina D di quanto dovrebbe, e lo stesso discorso vale per la vitamina E. [Fulgoni et al, 2011] Quando non riusciamo a introdurre sufficienti quantità di vitamine attraverso il cibo, diventa quindi utile un integratore di vitamine e sali minerali.

Gli integratori uccidono? – Uno studio recente pubblicato negli Archives of Internal Medicine ha scoperto che le donne over 55 che assumono integratori multivitaminici hanno un maggiore rischio di morte rispetto alle donne che non prendono integratori [Mursu et al, 2011]. In realtà, questa ricerca ha dei punti deboli che rendono inaffidabili i risultati ottenuti. Come spiega il sito dell’università di Harvard, gli autori dello studio non hanno preso in considerazione lo stato di salute dei partecipanti: la maggior parte delle persone muoiono dopo una lunga malattia, e a volte iniziano ad assumere integratori soltanto dopo che la malattia si è manifestata. Senza considerare questo aspetto, non è possibile escludere che quelle donne siano morte non a causa del multivitaminico, ma a causa della malattia di cui soffrivano già prima di iniziare ad assumerlo. Anche altri studi pubblicati in passato hanno difetti molto simili: un’analisi del 2007, che viene spesso citata a dimostrazione dell’effetto dannoso degli integratori, soffre dello stesso problema [Bjelakovic et al, 2007]. Gli studi esaminati in quella circostanza suggerivano che gli integratori di beta-carotene e vitamina A ed E fossero associati a un aumentato rischio di morte, peccato che nella maggior parte di essi i partecipanti fossero malati! E gli integratori multivitaminici difficilmente possono guarire una persona già malata. Era inoltre impossibile fare un’analisi corretta, perché ogni studio considerava diversi tipi di integratori, diverse dosi e diversi periodi di utilizzo. Le prove che gli integratori facciano male quindi non sono sufficientemente robuste, e al contrario ci sono molti studi che dimostrano il loro effetto benefico.

Basta non esagerare – Le ricerche scientifiche che supportano l’effetto protettivo degli integratori sono numerose. Ad esempio, le donne che assumono per almeno 15 anni un integratore multivitaminico hanno un rischio ridotto di sviluppare cancro al colon-retto e adenomi nell’intestino crasso [Lee et al, 2011]. L’acido folico, invece, protegge le arterie coronarie, e nelle donne che bevono alcolici sembra abbassare il rischio di cancro al seno [Rimm et al, 1998Zhang et al, 1999] . L’importante è non esagerare con le dosi: qualsiasi integratore, se consumato in quantità eccessive, può provocare danni. Troppo ferro può danneggiare gli organi, e troppo zinco può aumentare il rischio di cancro alla prostata [Leitzmann et al, 2003].

In conclusione… – Molti medici si astengono dal raccomandare integratori multivitaminici, perché non esistono dati sufficienti ottenuti con studi controllati randomizzati che ne dimostrino l’efficacia nel prevenire le malattie. E’ un punto di vista ragionevole, ma c’è un problema: per condurre questi studi occorrono tempi molto lunghi, soprattutto quando si vogliono studiare malattie che appaiono in età avanzata, come l’Alzheimer. Non è affatto semplice realizzare studi tanto lunghi, e forse i dati che i medici chiedono potremmo non averli mai. “Considerando tutte le evidenze scientifiche attualmente disponibili – conclude l’articolo dell’università di Harvard – i potenziali benefici derivanti dall’assunzione quotidiana di un multivitaminico superano i potenziali rischi per la salute, almeno per la maggior parte delle persone.” [Ames et al, 2007]

Gli esperti di nutrizione di Harvard suggeriscono di porsi sempre quattro domande quando esce un nuovo studio sugli integratori. Le domande sono:

  • Quali dosi di vitamine hanno assunto i partecipanti? E per quanto tempo? – Uno studio di breve durata potrebbe non cogliere gli effetti delle vitamine semplicemente perché la malattia necessita di più tempo per svilupparsi, o perché le vitamine hanno un effetto solo sul lungo termine.
  • Chi sono i partecipanti? – Lo stile di vita può influenzare il modo in cui il nostro corpo risponde alle vitamine. Inoltre, gli integratori sono utili solo per quelle persone che ne hanno bisogno: chi segue già una dieta sana probabilmente non godrà di nessun beneficio dall’uso di un multivitaminico.
  • Quando i partecipanti hanno assunto l’integratore? – Studi diversi possono dare risultati differenti a seconda del momento in cui i partecipanti hanno assunto l’integratore. Ad esempio, la carenza di acido folico in gravidanza può provocare la spina bifida nel neonato, ma gli integratori sono utili solo se presi nelle prime settimane.
  • Come è stata misurata l’efficacia dell’integratore? – Le malattie cardiocircolatorie coprono un’ampia gamma di patologie, e un multivitaminico può avere un effetto protettivo soltanto su una di esse. Uno studio che considera le malattie cardiovascolari in modo generico potrebbe non cogliere l’efficacia dell’integratore nel prevenire ad esempio gli infarti, ma non gli ictus).

Fonte: The Nutrition Source

Lettori coraggiosi: l’Alzheimer non fa paura

Devo riconoscerlo: quasi sempre, quando apro un nuovo sondaggio, ho la presunzione di sapere già quali saranno i risultati. Spesso indovino, ma non questa volta: circa il 62% dei miei lettori, infatti, ha risposto sì alla domanda “Faresti un test per scoprire il tuo rischio di ammalarti di una malattia per cui non esistono né cure né strategie di prevenzione dimostrate scientificamente?“. Un esempio perfetto per una malattia del genere è il morbo di Alzheimer, per cui esiste un marcatore genetico con un elevato potere predittivo (la variante e4 del gene APOE).

Da pochi giorni l’Alzheimer appartiene al lungo elenco di patologie testate da 23andMe, e so che alcuni dei miei lettori hanno deciso di “sbloccare” questo risultato molto rischioso senza timore di possibili ripercussioni psicologiche. Il risultato del sondaggio è quindi in perfetto accordo con questo atteggiamento: più della metà dei 76 partecipanti hanno infatti risposto di voler sapere comunque il proprio rischio di ammalarsi, anche se poi non potrebbero far nulla per evitare la malattia, o tantomeno per guarirne.

Questa sete di conoscenza ad ogni costo è un sentimento comune a molti dei miei lettori, perciò non mi resta che rivolgermi direttamente a loro e in particolare a chi tra di essi ha risposto SI: quali sono le ragioni alla base di questa risposta? Per come la vedo io, la grande utilità dei test genetici è racchiusa soprattutto nella possibilità di mettere in atto una prevenzione efficace e personalizzata. Evidentemente, in questo caso specifico le motivazioni devono essere altre. Sono curioso di conoscere le vostre opinioni.

Nuovo sondaggio: faresti un test predittivo per una malattia incurabile?

Una questione a mio parere molto importante che ruota attorno ai test genetici è quella che riguarda le malattie per le quali non si conoscono al momento né cure né strategie preventive dimostrate scientificamente. E’ questo il caso dell’Alzheimer, per il quale tra l’altro esiste invece un test con un’elevata capacità predittiva: avere due copie di una particolare variante del gene APOE può aumentare il rischio di avere l’Alzheimer entro i 75 anni di oltre 15 volte rispetto a chi non ha questa variante. Sorge quindi un dilemma morale: è giusto rivelare a un paziente il risultato di un test così efficace in assenza di cure? Recentemente, se l’è chiesto anche il New York Times nella sua serie di articoli (The Vanishing Mind) dedicati al terribile morbo.

Rivolgo quindi a voi questa domanda: fareste un test predittivo per conoscere il vostro rischio di ammalarvi di una malattia per la quale non esistono né cure né strategie di prevenzione con provata efficacia? Rispondete nel sondaggio qui a fianco! In attesa di conoscere i risultati, vi invito anche a seguire la domanda che ho postato su Quora, in cui chiedo i nomi di qualche utile risorsa online in cui siano indicate le strategie preventive note per le principali patologie. A proposito, se avete bisogno di un invito per Quora non esitate a comunicarvi il vostro indirizzo email!

Nutrigenomica a Roma

C’è una buona notizia per chi abita nei dintorni di Roma ed è interessato alla genetica applicata alla nutrizione. Questa domenica (ore 11) all’Audiorium Parco della Musica si terrà un incontro dal titolo Quando la prevenzione comincia a tavola: la nutrigenomica, al quale interverrà anche Umberto Veronesi. Ecco la descrizione dell’evento così come riportata sul sito della Fondazione Umberto Veronesi.

La relazione fra cibo e geni, cioè come ciascuno di noi reagisce agli alimenti e come questi influenzano la comparsa di malattie: è questo il campo di indagine della nutrigenomica, la scienza che indaga come combinare il profilo genetico individuale con i cibi, per definire un’alimentazione protettiva o addirittura terapeutica. Ne parleranno, per il terzo appuntamento del ciclo “Salute: sapere per scegliere” Umberto Veronesi, Chiara Tonelli e Lucilla Titta. Moderati da Margherita De Bac de Il Corriere della Sera.

16 gennaio 2011
Auditorium Parco della Musica Ore 11.00
Biglietti: 5 Euro

Veronesi, ovviamente, non ha bisogno di presentazioni. Due parole invece sugli altri speaker dell’incontro. Chiara Tonelli è una genetista vegetale dell’Università di Milano (qui potete leggere una sua intervista in cui appoggia l’uso degli OGM). Lucilla Titta è invece una ricercatrice che si occupa di studiare l’interazione tra alimentazione e salute umana (in questo articolo spiega la sua ricerca sull’effetto protettivo del succo d’arancia nell’obesità).