L’ereditabilità c’è, ma non si vede

“Ha preso tutto da sua madre!” “Gli occhi sono del papà, il naso della mamma!” Quante volte abbiamo sentito frasi del genere davanti alla culla di un bimbo appena nato? Il concetto di ereditabilità è ben radicato nella nostra cultura, dunque non sarà difficile capire cosa intendo quando dico, ad esempio, che l’ereditabilità dell’altezza umana si attesta attorno all’80%. Significa che quanto uno è alto dipende in larga parte dall’altezza dei suoi genitori. Per arrivare a numeri come questo, gli scienziati studiano i gemelli, confrontando monozigoti (geneticamente identici) ed eterozigoti. Si suppone che la variabilità osservata in un certo tratto fenotipico (altezza, peso, malattie..) dipenda in parte dalla genetica e in parte dall’ambiente, e gli studi sui gemelli servono appunto a scindere queste due componenti, attribuendo un peso diverso all’una e all’altra.

Queste percentuali sono importanti, perché servono come riferimento per gli studi di associazione su scala genomica, i GWAS (Genome-Wide Association Studies). Se un gruppo di ricerca scopre che una variante genetica è legata a un certo tratto, la domanda successiva sarà: quanta ereditabilità posso spiegare con la mia variante? Il sogno di un genetista, ovviamente, sarebbe scoprire che l’ereditabilità prevista studiando i gemelli dipenda tutta dal gene che ha appena scoperto. Ahimé, a causa della immensa complessità dei sistemi biologici, quasi sempre questo sogno resta tale. Tanto per fare un esempio, tutte le varianti associate all’altezza emerse dai GWAS negli ultimi anni sono state in grado di spiegare complessivamene appena il 10% della variabilità osservata in questo tratto: siamo evidentemente ben lontani dall’80%! Ed è così per moltissimi tratti ereditabili.

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Il grosso problema è che quando si analizzano centinaia di migliaia di posizioni genomiche, è facile incappare in falsi positivi, soprattutto quando il numero di individui testati non è sufficientemente elevato. Per ovviare a ciò, nei GWAS si utilizzano dei filtri molto stringenti, che dovrebbero far emergere solo quelle varianti davvero sicure, scartando invece quelle dubbie. Così facendo, però, vengono eliminati anche dei veri positivi, che benché singolarmente spieghino una piccola frazione dell’ereditabilità, presi tutti insieme potrebbero contribuirvi in modo consistente. Per testare quanta ereditabilità viene persa in questo modo, un gruppo di ricerca internazionale ha considerato complessivamente i polimorfismi SNP comuni nella popolazione, inserendoli tutti quanti in un grande modello matematico. Gli autori hanno analizzato i genomi di 11586 individui, esaminando quasi 300mila SNP. Successivamente, hanno calcolato quanta ereditabilità riusciva a spiegare il loro modello in quattro diversi tratti: altezza, indice di massa corporea (BMI), fattore di von Willebrand (coinvolto nella coagulazione del sangue) e intervallo QT (legato alle aritmie cardiache).

Prima di darvi le nuove percentuali è il caso che vi dica quelle che si erano potute ottenere in precedenza, considerando solo gli SNP emersi come significativi dagli studi GWAS, le varianti “forti”. Per l’altezza si arrivava al 10%, per l’indice di massa corporea all’1,5%, per il fattore di von Willebrand al 13% e per l’intervallo QT al 7%. Con questo modello, che come ho detto tiene in considerazione tutti gli SNP, si ottengono rispettivamente: 45%, 17%, 25% e 21%. Per l’altezza siamo ancora distanti dall’obiettivo dell’80%, ma capite bene che tra 10 e 45% c’è una notevole differenza.

Il messaggio che possiamo trarre da questo lavoro, pubblicato su Nature Genetics, è che l’ereditabilità mancante è sotto i nostri occhi, soltanto che è frammentata in centinaia di piccole componenti, troppo piccole per poter essere rilevate con i GWAS tradizionali. Ci dice inoltre un’altra cosa, molto importante: che non è necessario scomodare varianti rare dagli effetti molto potenti per poter spiegare la variabilità che osserviamo nei tratti fenotipici, come qualcuno sostiene. Se i nostri metodi di indagine avessero una risoluzione più elevata, potremmo estrarre molta più informazione dagli SNP comuni, quelli che vengono normalmente utilizzati: e la risoluzione potremmo incrementarla ad esempio realizzando dei GWAS con un maggior numero di partecipanti. Naturalmente, ciò non basterà: è chiaro che tra i “colpevoli” ci deve essere anche qualche variante rara, altrimenti un modello onnicomprensivo come questo avrebbe fatto bingo. Prima di partire a razzo con i sequenziamenti genomici, però, assicuriamoci di avere utilizzato al meglio tutti i dati che abbiamo già.

Altri link:


Yang, J., Manolio, T., Pasquale, L., Boerwinkle, E., Caporaso, N., Cunningham, J., de Andrade, M., Feenstra, B., Feingold, E., Hayes, M., Hill, W., Landi, M., Alonso, A., Lettre, G., Lin, P., Ling, H., Lowe, W., Mathias, R., Melbye, M., Pugh, E., Cornelis, M., Weir, B., Goddard, M., & Visscher, P. (2011). Genome partitioning of genetic variation for complex traits using common SNPs Nature Genetics DOI: 10.1038/ng.823

La mappa genomica di ogni malattia

Sono stati fatti centinaia di studi su scala genomica negli ultimi anni, ognuno dei quali ha trovato associazioni più o meno significative con uno svariato numero di patologie. Ma come si presenterebbe il genoma più sfigato di tutti, quello che possiede tutte le varianti SNP legate alle malattie? Ecco, sarebbe più o meno così:

L’immagine è stata creata con il nuovo tool dell’NCBI che consente di visualizzare sui cromosomi umani tutte le varianti associate alle patologie (e ai tratti non patologici). Queste, rappresentate con dei piccoli triangolini, possono anche essere filtrate sulla base della significatività statistica, in modo da nascondere le associazioni più deboli e lasciare emergere quelle più robuste. Qui sopra, ad esempio, sono visualizzati gli SNP con un p-value minore di 10 alla meno 8: si tratta di 2730 varianti genetiche legate ai tratti più svariati. Il tool è interattivo: andando su ciascun triangolino è possibile vedere di che malattia si tratta e qual è il p-value dell’associazione. Giocando un po’ con i menu a tendina ho avuto conferma del fatto che circa la metà delle varianti si trova in regioni intergeniche, cioè al di fuori dei geni codificanti per proteine.

Fonte: Genetic Future

Sei un po’ Neanderthal? Scoprilo così!

Il geniale e incredibilmente prolifico Razib Khan ha postato sul suo blog Gene Expression un articolo che spiega come scoprire se possedete una parte di DNA proveniente dagli uomini di Neanderthal. Si tratta in particolare di un gruppo di SNP situati sul cromosoma X, per il quale esistono diverse combinazioni (o aplotipi): una di esse è specifica dei Neanderthal. Ecco le combinazioni:

B006 AATGAATTT Archaic or Neanderthal
B012 AATGAATTT African ancient branch
B007 AATGAATCT African ancient branch
B001 GACGGCTTG World wide distribution
B002 AGTGAATTT World wide distribution
B005 GATTGACCT World wide distribution
B008 GACGGATCT World wide distribution
B009 GACTGCTCG World wide distribution
B003 GACTGCTTG World wide distribution
B010 GATGAATCG World wide distribution
B011 GATTGCCCG World wide distribution
B004 GGTGAATTT Non-African

Se siete stati già testati da 23andMe vi basta cliccare su questi SNP e annotarvi su un foglio la lettera che avete nel vostro genoma. Dopodiché, leggete una dietro l’altra tutte le lettere ed avrete il vostro aplotipo. Per gli uomini sarà più facile (abbiamo un solo cromosoma X), per le donne potrebbe risultare problematico perché vi ritrovereste con due lettere per ciascuno di questi polimorfismi.

rs1456740

rs6628685

rs331370

rs2854965

rs6653863

rs331369

rs331368

rs331367

rs331366

Allora, siete dei mezzi Neanderthal sì o no? 🙂