Scoperte nuove varianti genetiche associate alla psoriasi [Galileo]

L’articolo che segue è una versione leggermente modificata del mio pezzo pubblicato su Galileo. Contiene dei dettagli “tecnici” che non erano adatti per un pubblico generalista, ma i contenuti, comunque, sono gli stessi.

Sulla rivista Nature Genetics sono apparsi i risultati di ben cinque differenti studi che hanno permesso di individuare nuove varianti genetiche associate alla psoriasi, una forma di dermatite cronica che colpisce l’1-2% della popolazione mondiale e che è caratterizzata da una iperproliferazione delle cellule della pelle. Per identificare i nuovi fattori genetici alla base della patologia, sono stati eseguiti studi di associazione genome-wide (GWAS): si tratta di un metodo di indagine dove vengono messi a confronto i codici genetici di un grande numero di individui malati con quelli di individui sani, al fine di evidenziare varianti nel DNA associate alla malattia con una elevata significatività statistica.

Uno dei lavori pubblicati ha visto anche la partecipazione dell’Italia, con il gruppo di ricerca del genetista Giuseppe Novelli dell’Università di Tor Vergata che ha contribuito a individuare, tra le altre, una nuova associazione con un polimorfismo SNP nel gene TRAF3IP2 (rs13190932), localizzato sul cromosoma 6.

In questo caso, è stata presa in esame l’artrite psoriasica, un problema che affligge il 10-15% dei malati di psoriasi. La nuova variante è stata scoperta confrontando 609 individui malati di nazionalità tedesca con 990 controlli, ed è stata replicata in 6 coorti europee per un totale di 5488 individui.

Sequenziando gli esoni del gene TRAF3IP2, i ricercatori hanno scoperto anche un’altra variante (rs33980500) che potrebbe essere alla base sia dell’artrite psoriasica che della psoriasi in generale. A causa di questa variazione, infatti, la proteina ACT1 codificata dal gene sequenziato risulta avere una sequenza aminoacidica modificata, che ne impedisce la corretta interazione con il recettore TRAF6: la mancata interazione delle due molecole avrebbe l’effetto di alterare i segnali che regolano la risposta immunitaria, provocando infine l’artrite. Gli autori dell’articolo sottolineano comunque che si tratta al momento soltanto di ipotesi da confermare con ulteriori studi funzionali.

La psoriasi è una tipica malattia da imputare alle interazioni tra i geni e l’ambiente. La patologia, infatti, si trova spesso all’interno della stessa famiglia, ed è nota la relazione con particolari varianti alleliche relative ai geni HLA-C, IL23R e IL12B, varianti frequenti nei soggetti malati. Tuttavia, affinché la malattia si manifesti è necessario l’intervento di fattori ambientali scatenanti, come traumi della pelle, stress, medicinali e alcool.

Huffmeier U et al. “Common variants at TRAF3IP2 are associated with susceptibility to psoriatic arthritis and psoriasis” Nature Genetics, published online 17 October 2010

Vi presento Genomera, il Facebook della genomica

La chiamano “citizen science”, scienza dei cittadini. Nasce quando la ricerca esce dai laboratori ed entra nelle case delle persone comuni, che hanno così l’opportunità di fare importanti scoperte proprio come i più rinomati ricercatori del mondo. Chi fosse interessato alla matematica pura, ad esempio, può mettere a disposizione la CPU del proprio computer per andare a caccia di un nuovo numero primo di Mersenne sul sito mersenne.org. Gli appassionati di biologia molecolare possono cimentarsi nel videogioco Foldit, grazie al quale i partecipanti possono contribuire a determinare la struttura tridimensionale di una proteina. Ma cosa offre internet per gli amanti della genetica?

A giudicare dall’articolo pubblicato su Nature Medicine, la risposta ha il nome di una startup californiana: Genomera. Fondata dall’imprenditore Greg Biggers, questa azienda offre la possibilità di partecipare in modo volontario ai più disparati progetti di ricerca in ambito genomico. L’unico – fondamentale – requisito per entrare a far parte della community di Genomera è di aver acquistato un servizio di genotyping da un’azienda di personal genomics, in modo da conoscere quindi il proprio identikit genetico. Dopodiché, si potrà scegliere a quale progetto di ricerca partecipare: lo scopo è sempre quello di sfruttare i dati genetici della comunità per individuare delle associazioni tra particolari varianti nel DNA e specifici tratti fenotipici. Ad esempio, i progetti partecipativi di Genomera potrebbero voler cercare i geni legati alle performance atletiche, all’umore e all’intelligenza, oltre a cose più bizzarre come i gusti alimentari o la capacità di apprendimento a seconda delle ore del giorno. Biggers è fiducioso che un giorno la sua community potrà pubblicare veri e propri articoli su prestigiose riviste scientifiche, proprio come oggi succede per i GWAS tradizionali.

Il mondo sta diventando sempre più “social” e interconnesso, e non stupisce che anche la ricerca scientifica sia stata alla fine contagiata da questa nuova tendenza. Nei social network tutti vogliono comunicare, esprimersi, dire la loro. In Genomera accade la stessa cosa per la ricerca: gli utenti sono mossi dallo stesso spirito partecipativo, dalla stessa voglia di condividere. In più, hanno l’opportunità di fare scoperte importanti offrendo la cosa più privata e unica che hanno, il proprio codice genetico. Il principio estremamente democratico che sta alla base di Genomera è fantastico: se le condizioni controllate richieste da uno studio scientifico rigoroso saranno garantite anche in questa forma di ricerca un po’ alternativa, sono sicuro che si otterranno moltissimi, grandi risultati. Genomera diventerà il Facebook della genomica? Io glielo auguro.

Dolgin E “Personalized investigation” Nature Medicine 2010, 16: 953-955

Variabilità genetica: c’è anche la Toscana nel progetto HapMap 3

Se prendete due esseri umani qualsiasi e leggete il loro genoma, scoprirete che le differenze sono minime (0,1%): ogni 1000 nucleotidi c’è una differenza. Tuttavia, è proprio questa piccolissima frazione di variabilità a spiegare perché non esiste una persona uguale all’altra: ognuno di noi ha i propri tratti fisici caratteristici, la propria predisposizione a certe malattie, la propria sensibilità a un farmaco piuttosto che a un altro. Tutto questo dipende da quello 0,1% di variabilità, che sebbene sembri un piccolo numero, in realtà non lo è affatto: se si considera che il genoma umano è grande circa 3 miliardi di paia di basi, si può calcolare facilmente che questa variabilità si manifesta in almeno 3 milioni di posizioni diverse.

Queste variazioni non sono una indipendente dall’altra: vengono ereditate in blocchi, chiamati aplotipi. Da qui prende il nome il progetto internazionale HapMap, nato nel 2002 per realizzare una mappa il più possibile completa della variabilità presente nel genoma umano. La “mappa degli aplotipi” fa la parte del leone nell’ultimo numero di Nature: la nuova versione (la terza) contiene importanti novità. Al fine di aumentare la risoluzione, è stata infatti arricchita con sette nuove popolazioni: va da sè che più gli individui sono distanti da un punto di vista evolutivo, maggiori sono le differenze che si possono scoprire. Nell’HapMap 1 e 2, erano state esaminate 4 popolazioni: Yoruba nigeriani (YRI), giapponesi di Tokyo (JPT), cinesi Han (CHB) e un gruppo di abitanti dello Utah con origini europee (CEU). La terza versione comprende 7 nuove etnie: cinesi di Denver (CHD), indiani Guajarati di Houston (GIH), africani del sud-ovest degli Stati Uniti (ASW), Luhya (LWK) e Maasai (MKK) del Kenya, messicani di Los Angeles (MXL) e – udite udite – anche un gruppo di toscani (TSI). I ricercatori hanno analizzato più di 1000 campioni derivanti dalle varie popolazioni, esaminando circa 1,6 milioni di SNPs. Non solo, oltre a questi polimorfismi che sono già presenti comunemente sui chip, si è cercato di individuare delle variazioni nuove andando a sequenziare in 692 campioni dieci tratti di DNA, che in totale coprivano una distanza di circa un milione di paia di basi: la strategia del sequenziamento ha permesso di evidenziare varianti non comuni, rare o addirittura “private” (cioè presenti soltanto in un singolo individuo).

Ma cosa possiamo dire della variabilità genetica che c’è invece tra le diverse etnie? Guardate questo grafico. All’aumentare del numero di individui analizzati, cresce ovviamente il numero di SNPs, cioè il numero di varianti che si riescono a individuare. Le popolazioni, però, sono chiaramente divise in due gruppi: più in alto ci sono gli africani, più sotto tutti gli altri. Questo conferma un dato importante che già era noto in passato: il DNA degli africani è molto più variegato di quanto non lo sia quello del resto del mondo.


E i nostri toscani? A chi assomigliano di più? La risposta la dà questo istogramma, che evidenzia il livello di similarità tra popolazioni. La barra nera indica quanto sono simili gli individui appartenenti alla stessa popolazione: ovviamente, è la barra più alta in tutti i casi. Per quanto riguarda i Toscani (TSI), la popolazione geneticamente più vicina è la CEU (cioè il gruppo di europei che abita nello Utah): non c’è da sorprendersi, sono le uniche due popolazioni di origine europea presenti nel dataset. Qualcosa di più interessante è emerso invece da un’altra analisi fatta dai ricercatori, quella che va a cercare nei geni i segni della selezione naturale positiva, cioè le tracce lasciate per così dire dall’evoluzione. Dai risultati, pare che i Toscani abbiano sviluppato dei geni particolari coinvolti nellla pigmentazione, nella guarigione delle ferite e nel senso dell’olfatto: queste varianti si sono formate spinte da una necessità che dipende probabilmente dall’ambiente e dalla cultura del luogo di origine, e sarà quindi interessante provare a scoprire quali siano le spinte evolutive che ha subito la popolazione toscana. Comunque, poiché la TSI è l’unico gruppo di italiani presenti nel dataset, è possibile che questo discorso resti valido per l’Italia nel suo complesso.

Dobbiamo sempre tenere a mente che lo studio della variabilità contenuta nel genoma umano è il primo passo per identificare le relazioni tra specifiche varianti e tratti fenotipici. Quando un’azienda di personal genomics testa il vostro DNA e vi dice che avete una predisposizione a una certa malattia è perché nel vostro genoma c’è un polimorfismo che è stato visto essere statisticamente più presente nei soggetti con quella patologia; se però quella posizione del DNA non fosse stata identificata come un punto di variabilità da parte di consorzi come HapMap, essa non sarebbe stata mai neppure presa in considerazione. Ecco perché è importante scoprire un numero sempre maggiore di questi polimorfismi, senza accontentarsi di quelli più frequenti: più varianti si conoscono, migliori studi di associazione si potranno fare in futuro.

The International HapMap 3 Consortium “Integrating common and rare genetic variation in diverse human populations” Nature 2010, 467: 52-58