Cromosomi che esplodono

Il cancro è una malattia del genoma. Si manifesta infatti quando il nostro DNA subisce mutazioni in geni chiave per la regolazione della crescita cellulare. Fino a poco tempo fa, si pensava che queste mutazioni si accumulassero in modo progressivo nel corso del tempo, danneggiando uno alla volta diversi meccanismi di controllo delle cellule. Grazie al sequenziamento genomico, un gruppo di ricerca inglese ha ora scoperto che i tumori possono insorgere anche secondo un’altra modalità, che interesserebbe il 2-3% dei casi: il cancro potrebbe infatti essere provocato anche da un unico catastrofico evento, in cui interi cromosomi vengono distrutti.

ResearchBlogging.org

Non solo un lento accumulo progressivo di piccole mutazioni del Dna, ma anche un unico, “catastrofico” evento in cui interi cromosomi vengono distrutti può portare allo sviluppo dei tumori. A suggerirlo è un nuovo studio apparso su Cell, che porta la firma dei ricercatori del Wellcome Trust Sanger Institute di Cambridge (Gb), guidati da Peter J. Campbell.

Analizzando una serie di campioni di tessuti tumorali, i ricercatori inglesi hanno individuato alcuni casi in cui uno solo dei 46 cromosomi che compongono il genoma umano appariva completamente danneggiato: alcuni geni mancavano, mentre altri erano presenti in più copie.

La particolare tipologia del danno fa pensare che esso non sia dovuto all’accumulo, nel tempo, di una serie di mutazioni, ma piuttosto a un singolo terribile evento (chiamato cromotripsi), in cui il cromosoma si è letteralmente polverizzato in decine o centinaia di frammenti, poi maldestramente riassemblati dalla cellula. Le conseguenze possono essere molto gravi per gli equilibri cellulari: geni che promuovono il cancro (oncogeni) possono essere improvvisamente amplificati, mentre possono perdersi quelli oncosoppressori.

Dalle analisi genetiche effettuate dai ricercatori, la cromotripsi sembra essere la causa del 2-3 per cento dei tumori. La si osserva in particolare nei tumori delle ossa: nel caso dell’osteosarcoma, infatti, ne sono interessati il 25 per cento circa dei campioni esaminati. Resta ancora da chiarire quale possa essere la causa scatenante di un danno così devastante. Tra le possibili ipotesi, gli studiosi stanno considerando le radiazioni ionizzanti come i raggi X.


Stephens, P., Greenman, C., Fu, B., Yang, F., Bignell, G., Mudie, L., Pleasance, E., Lau, K., Beare, D., & Stebbings, L. (2011). Massive Genomic Rearrangement Acquired in a Single Catastrophic Event during Cancer Development Cell, 144 (1), 27-40 DOI: 10.1016/j.cell.2010.11.055

Fonte: M. Colaiacovo – www.galileonet.it

Image credit: Cell

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Steven Salzberg, il paladino della genetica open source

Nel 2005, uno studio rivelò che 4382 geni umani (circa il 20% del totale) erano coperti da brevetti. Se un medico avesse voluto eseguire un esame diagnostico per cercare mutazioni dannose in uno specifico gene, avrebbe dovuto acquistare l’apposita licenza dall’azienda che deteneva i diritti. Una pratica discutibile, dal momento che il nostro genoma appartiene per definizione alla specie umana nel suo complesso. Sembra però che le cose stiano cambiando.

Lo sa bene la Myriad Genetics che nel Marzo di quest’anno si è vista annullare da una corte federale americana sette dei suoi brevetti su due geni (BRCA1 e BRCA2) associati al cancro al seno e alle ovaie. L’azienda di Salt Lake City non è rimasta a guardare: detiene ancora altri 16 brevetti relativi relativi a questi due geni, e sta facendo ricorso contro la prima sentenza.

Per la Myriad, però, i problemi non sono ancora finiti, anzi, forse sono appena iniziati. Pochi giorni fa, il professor Steven Salzberg dell’Università del Maryland ha infatti messo in rete un software open source che entrerebbe in diretta competizione con il test commerciale sviluppato dall’azienda. Il programma, presentato sulla rivista Genome Biology e scaricabile liberamente da internet, è stato scritto in Perl ed è in grado di riconoscere 68 mutazioni dannose nei geni BRCA1 e BRCA2 in poche ore di calcolo. L’unico dato richiesto in ingresso sono le sequenze grezze generate dal sequenziamento di un genoma umano, senza che sia neppure necessario assemblarle. Oggi sequenziare un genoma costa poco meno di 20mila dollari, ma il prezzo è destinato a scendere rapidamente e presto sarà alla portata di tutti: sicuramente arriveremo a un punto in cui sarà più conveniente sequenziare completamente il nostro genoma per analizzarlo col software di Salzberg, che non pagare i 3000 dollari richiesti dalla Myriad Genetics per testare soltanto i geni BRCA.

Il software di Salzberg è veloce e soprattutto estremamente flessibile. Qualsiasi programmatore potrebbe integrare nel codice altri geni oltre ai due attualmente implementati, e utilizzarlo quindi per testare moltissime mutazioni diverse associate a più patologie. Nell’articolo si legge che l’algoritmo, messo alla prova su tre genomi appartenenti a un Africano, un Asiatico e una donna di etnia Caucasica, ha eseguito gli allineamenti necessari in un massimo di 8 ore, utilizzando un unico processore da 2.4 GHz, ed è stata individuata una sola mutazione, in eterozigosi, sulla donna Caucasica. Si trattava semplicemente di una prova, che però dimostra la fattibilità delle analisi genetiche fai-da-te. Il professor Salzberg ha dichiarato a Nature che nel giro di 10 anni ognuno avrà il proprio genoma memorizzato su una chiavetta USB, e quando questo accadrà esisteranno dei software open source che consentiranno di analizzare il DNA alla ricerca di centinaia di mutazioni diverse. L’analisi potrà essere eseguita sul computer di casa, e ripetuta ogni volta che verrà fatta una nuova scoperta scientifica. Con buona pace della Myriad Genetics e dei suoi brevetti.

Salzberg SL et al. “Do-it-yourself genetic testing” Genome Biology 2010, 11:404

Tumore alla prostata e geni nel deserto

Il genoma umano è costituito per il 2% da geni codificanti proteine, mentre il restante 98% contiene altri componenti meno studiati come pseudogeni e piccoli RNA, oppure non viene mai neppure trascritto. Con così tanto DNA non codificante è facile immaginare come sui nostri cromosomi esistano delle vastissime aree completamente prive di geni, dei veri e propri “deserti genici”, come li chiamano gli esperti. Qual è la funzione di questi lunghissimi tratti di DNA apparentemente senza alcuna utilità? L’opinione più diffusa è che qui si trovino regioni regolative, porzioni di genoma cioè che possono influire sull’espressione dei geni, controllando così la quantità di proteine che vengono prodotte.

Si dà il caso che all’interno di uno di questi deserti genici si trovi un gene tristemente famoso nell’ambito della ricerca oncologica, il gene MYC: si tratta di un proto-oncogene, ossia un gene che può partecipare allo sviluppo del cancro quando sovraespresso oppure mutato. A monte di MYC c’è un tratto di DNA non codificante lunghissimo, più di 400mila paia di basi, e studi di associazione realizzati in passato hanno evidenziato come proprio quest’area sia statisticamente associata all’insorgere del tumore alla prostata. Cosa contiene di così importante questa zona misteriosa del cromosoma 8?

Alcuni ricercatori dell’Università di Chicago guidati da Marcelo Nobrega hanno cercato di rispondere a questa domanda. L’ipotesi da cui sono partiti è che da qualche parte in questo deserto genico si trovi un enhancer, cioè un elemento di DNA capace di aumentare notevolmente l’espressione di geni anche molto lontani. Per localizzarlo, gli autori del lavoro pubblicato ieri su Genome Research hanno suddiviso la zona antistante MYC in tre blocchi parzialmente sovrapposti e hanno inserito in un certo numero di topi uno dei tre frammenti. Per monitorare l’attività di queste sequenze ignote hanno utilizzato il gene reporter LacZ, posizionato subito dopo il blocco di DNA non codificante.

Osservando i tessuti in cui LacZ era espresso, i ricercatori hanno notato che due delle tre sequenze testate avevano in effetti la capacità di stimolarne l’espressione proprio nella prostata, e hanno quindi ipotizzato che l’enhancer da essi cercato si trovasse esattamente nella parte di DNA sovrapposta tra i due blocchi. Ma ora ecco il colpo di scena: lì, in quella sequenza di 59mila paia di basi, si trova uno SNP (rs6983267) considerato come uno dei poliformismi associati al più alto rischio di insorgenza del tumore della prostata. La tentazione di verificare in vivo quale potesse essere l’effetto di questa variazione puntiforme sull’attività dell’enhancer era troppo forte. Ebbene, il risultato di questo secondo esperimento è stato proprio quello che ci si aspettava: avere in quella posizione una G anziché una A aumenta terribilmente l’espressione del gene reporter nella prostata.

Questo bellissimo lavoro ha permesso di verificare in vivo, a livello molecolare, quello che succede realmente in una cellula quando si ha una variante genica “rischiosa”. Gli autori invitano la comunità scientifica a seguire un approccio simile al loro per caratterizzare le varianti che emergono dai GWAS, soprattutto perchè molto spesso esse si trovano proprio in aree del genoma non codificanti.

Wasserman NF et al. “An 8q24 gene desert variant associated with prostate cancer risk confers differential in vivo activity to a MYC enhancer” Genome Research, published online 13 July 2010