Tumori, il ruolo del caso e l’importanza della prevenzione

Il cancro è una malattia del DNA. Sono le mutazioni genetiche che si accumulano nelle nostre cellule, infatti, a scatenare il processo che le trasforma in cellule tumorali. Stiamo parlando in particolare di alcune mutazioni, le driver mutations, che, colpendo geni chiave legati al ciclo cellulare, compromettono i meccanismi che regolano la proliferazione e inducono le nostre cellule a moltiplicarsi in modo incontrollato.

Se questo è un fatto ormai noto e consolidato all’interno della comunità scientifica, più complicato è stabilire l’origine di queste mutazioni. L’argomento è ancora oggetto di dibattito, come dimostrano le polemiche delle ultime settimane. Ad accendere la discussione è stato un articolo pubblicato recentemente su Science e firmato dal matematico Cristian Tomasetti, professore presso la prestigiosa Johns Hopkins University School of Medicine, insieme ai colleghi Lu Li e Bert Vogelstein.

Tomasetti aveva destato scalpore già nel 2015, quando annunciò, sempre dalle pagine di Science, che gran parte delle mutazioni responsabili del cancro hanno in realtà un’origine casuale. Le conclusioni del suo lavoro non furono accolte benissimo dalla comunità scientifica, e se ne comprende il motivo: con il suo studio, Tomasetti aveva messo in crisi il concetto stesso di prevenzione, lasciando intendere che il cancro fosse un prodotto del caso e che quindi non fosse possibile prevenirlo. La pubblicazione che aveva fatto saltare sulla sedia migliaia di medici e ricercatori in tutto il mondo, però, aveva dei difetti, non ultimo quelle di essere basata esclusivamente su dati relativi alla popolazione americana.

Quest’anno il team di Tomasetti è tornato all’attacco, allargando lo sguardo a 69 Paesi e a diversi tipo di cancro. Le conclusioni del primo articolo reggono ancora: due mutazioni su tre sono dovute al caso. Prima di allarmarsi, però, è bene fare un passo indietro e capire che cosa esattamente hanno fatto gli autori dello studio, e in che modo sono arrivati a calcolare quel rapporto.

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Nel DNA le mutazioni possono dipendere da tre fattori: l’ambiente, l’ereditarietà e il caso. Tutti i discorsi sulla prevenzione si basano sull’identificazione dei fattori ambientali che aumentano il rischio di cancro, come il fumo di sigaretta per il cancro al polmone o i raggi ultravioletti per il melanoma. Anche la seconda componente, l’ereditarietà, è molto studiata, basti pensare alle mutazioni nei geni BRCA che predispongono al tumore al seno.

Forse se ne parla meno, ma la componente casuale è anch’essa molto importante. Ogni volta che una cellula si divide, si verificano mediamente 3 mutazioni, non a causa di qualche fattore esterno, ma semplicemente perché il macchinario molecolare deputato alla replicazione del DNA, pur essendo molto efficiente, non è perfetto, e qualche volta sbaglia. Intendiamoci, 3 errori in un testo di 6,5 miliardi di caratteri (tali sono le dimensioni del genoma umano, considerando sia il corredo paterno sia il corredo materno) sono davvero molto pochi; quando le divisioni cellulari sono parecchie, però, la statistica gioca contro, e anche una performance eccellente come questa può lasciare dietro di sé un numero considerevole di mutazioni. A soffrire di più, da questo punto di vista, sono ovviamente i tessuti dove le divisioni cellulari sono più frequenti.

A seconda della propria origine, una mutazione può quindi essere assegnata a una delle tre categorie sopra indicate: mutazioni indotte da fattori ambientali, mutazioni ereditate dai genitori, mutazioni introdotte casualmente durante la replicazione del DNA. Per quantificare l’importanza relativa di ciascuna tipologia nella genesi del cancro, il team di Tomasetti ha utilizzato i dati IARC relativi alle incidenze dei tumori nei 69 Paesi considerati, insieme ai dati sulle cellule staminali, disponibili per 17 tessuti diversi. Quest’ultima informazione serve proprio a stimare l’impatto del caso sull’incidenza dei tumori nella popolazione, poiché le staminali sono le cellule che, dividendosi, producono le mutazioni del terzo tipo descritte in precedenza. La correlazione tra il numero di divisioni cellulari in un tessuto e il rischio di cancro varia leggermente da Paese a Paese, ma nella quasi totalità dei casi si rivela essere superiore al 70%. Si tratta di un risultato molto forte e statisticamente significativo, che suggerisce un impatto rilevante della componente casuale nell’insorgenza dei tumori.

Analizzando i dati epidemiologici e le mutazioni rilevate nei tumori con il sequenziamento del genoma, Tomasetti e colleghi giungono alla conclusione che, mediamente, soltanto il 29% delle mutazioni driver sono indotte da fattori ambientali, il 5% sono ereditate, mentre il restante 66% sono legate alla replicazione cellulare. In altre parole, sono dovute al caso. Ovviamente, stiamo parlando di valori medi: di fatto, come illustrato nell’istogramma seguente, ogni tumore fa storia a sé. Per ognuno dei 27 tumori riportati nel database del Cancer Research UK, i ricercatori hanno calcolato la quota di mutazioni attribuibili a fattori ambientali o ereditari, assegnando al caso la quota rimanente.

Le mutazioni dell’osteosarcoma, nella parte sinistra del grafico, sono per la quasi totalità errori casuali introdotti durante la replicazione del DNA, così come quelle dei tumori ai testicoli e al cervello. Ovviamente, come sempre accade nella scienza, si tratta di stime basate sulle conoscenze disponibili attualmente: poiché la quota di mutazioni “casuali” è assegnata semplicemente per differenza, essa sarà necessariamente rivista al ribasso qualora emergessero nuovi fattori ambientali rilevanti per questi tumori. A destra troviamo invece quei tumori in cui il caso ha un ruolo minoritario, come il melanoma o il cancro ai polmoni: in questi casi i fattori ambientali sono più che sufficienti a spiegare la maggior parte delle mutazioni. Al centro del grafico, i tumori con caratteristiche intermedie.

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Gli autori dell’articolo pubblicato su Science sono perfettamente consapevoli del peso delle loro affermazioni, e memori delle reazioni suscitate con il primo lavoro del 2015 sottolineano più volte una cosa molto importante: dire che il 66% delle mutazioni nel cancro sono imputabili al caso non significa sostenere che il 66% dei casi di tumore sia dovuto al caso. Le due cose sono ben diverse! Per esplicitare meglio questa distinzione, Tomasetti e colleghi ricorrono a un espediente suggestivo e un po’ fantascientifico.

Immaginiamo di prendere un gruppo di persone con un DNA “perfetto”, privo di qualunque mutazione associata al cancro, e di trasferirle su un altro pianeta, dove anche l’ambiente è perfettamente sano. Niente fumo, niente inquinamento, niente raggi UV che favoriscono l’insorgenza di mutazioni. In un contesto del genere, tutte le mutazioni sono dovute a errori nella replicazione del DNA, cioè sono attribuibili al caso. Supponiamo ora che ad un certo punto appaia sul pianeta un potentissimo agente mutageno che aumenta drasticamente il rischio di cancro: in questa nuova situazione, il 90% dei casi di tumore sono ora direttamente legati all’introduzione del mutageno, e sarebbe possibile prevenirli semplicemente evitando l’esposizione ad esso. Tuttavia, se si contano le mutazioni da esso provocate, si scopre che la percentuale sul totale delle mutazioni è molto più bassa del 90%. Nell’esempio della figura qui sotto (pannello A), è pari al 60% (sono i pallini in grigio).

Questa discrepanza è dovuta al fatto che un tumore, per manifestarsi, necessita di più mutazioni: alcune saranno di origine ambientale, altre di origine casuale. In questo scenario, il 40% delle mutazioni sono dovute al caso (pallini in giallo), ma sono solo due i pazienti dove i pallini sono tutti gialli: significa che in tutti gli altri casi (il 90% dei pazienti, come si diceva più sopra) è possibile prevenire il cancro evitando l’esposizione all’agente mutageno. Lo scenario di fantasia illustrato non è molto lontano da quello che accade nella realtà con alcuni tipi di tumore con una forte componente ambientale e una componente ereditaria trascurabile, come l’adenocarcinoma del polmone (pannello B della figura): studi epidemiologici hanno dimostrato che il 90% dei tumori si può prevenire, e che il fumo è il fattore di rischio principale per questo tipo di cancro. Ogni tumore è un caso a parte, come abbiamo visto, ma il principio resta valido: pure nel caso estremo in cui la maggior parte delle mutazioni sia dovuta al caso, questo non implica necessariamente che la prevenzione sia inutile.

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Il caso gioca un ruolo importante nelle nostre vite, a volte determina persino il lavoro che faremo, la persona che sposeremo o le malattie di cui ci ammaleremo. La casualità è sotto i nostri occhi in ogni momento delle nostre giornate, anche se non ce ne rendiamo conto. Quando la notiamo, poi, le diamo significati che non ha: parliamo di cattiva sorte, di destino, a volte ci ritroviamo a pensare che in fondo è già tutto scritto. Curiosamente, nella comunità scientifica spesso si riscontra l’atteggiamento opposto, quello di chi cerca una spiegazione meccanicistica a qualunque fenomeno, e si ribella con forza davanti ad articoli come quello di Tomasetti. Sono entrambi approcci sbagliati, a mio parere: accettare l’esistenza del caso non significa rassegnarsi al fatalismo, anzi, rappresenta il primo passo per conoscerlo, capire in che modo influenza la nostra vita e infine tentare di contrastarlo. Tornando al tema dell’articolo, questo discorso si traduce in una strategia duplice: da un lato, adottare uno stile di vita sano per evitare i tumori con una forte componente ambientale; dall’altro, sfuggire ai tumori con una forte componente casuale attraverso la diagnosi precoce. Non so se fare i conti con la casualità sia il modo migliore per affrontare la vita, di sicuro sembra essere un modo efficace per prendersi cura della propria salute.

 

 

 

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Medicina genomica: successi, sfide e opportunità (Parte 2 – La cura dei tumori)

ResearchBlogging.orgEccoci alla seconda puntata della serie di post sulla medicina genomica (qui potete leggere la prima). Come ha influito la rivoluzione genomica sulla cura e la prevenzione della salute? Quali applicazioni cliniche sono ora possibili grazie ai risultati conseguiti dalla ricerca del DNA? Ebbene, se c’è un settore della medicina che è stato influenzato in modo determinante da queste scoperte è sicuramente l’oncologia. Non solo la cura dei tumori è oggi sempre più personalizzata, ciò che stiamo vivendo è un vero e proprio cambio di prospettiva per quanto riguarda l’approccio alla terapia. Si inizia infatti a classificare i tumori non più in base al tessuto malato, ma in funzione delle caratteristiche molecolari del tumore stesso: una mutazione nel genoma o l’espressione alterata di un gene diventano spesso fattori determinanti per caratterizzare un tumore e, di conseguenza, per scegliere la terapia più efficace.

herceptinAd essere onesti, l’idea che un tumore potesse essere curato in modo personalizzato risale a parecchi anni fa, molti anni prima che il genoma umano fosse sequenziato. Già negli anni 80, infatti, si era scoperto che il gene HER-2 era iperattivo nel 30% dei tumori al seno ed era associato a un peggioramento della prognosi. Nel 1998 l’azienda biotech Genentech (poi acquisita dalla Roche) lanciò sul mercato il trastuzumab (nome commerciale Herceptin®), un anticorpo che andava a colpire proprio HER-2. Fu in quel momento che la prospettiva della medicina personalizzata iniziò a farsi strada.

zelborafQualche anno dopo, furono introdotti i test per le mutazioni del gene EGFR, utili nella cura di un tipo di carcinoma polmonare: per i pazienti che presentavano queste mutazioni, infatti, la terapia a base di gefitinib (Iressa®) era più efficace. In modo speculare, si scoprì che i pazienti affetti da carcinoma metastatico del colon-retto che presentavano mutazioni nel gene KRAS erano più resistenti alle terapie con cetuximab (Erbitux®). Oggi, con il sequenziamento NGS (Next-Generation Sequencing) è possibile analizzare contemporaneamente più mutazioni in vari geni, e prescrivere la terapia con la maggior probabilità di successo. Tra l’altro, alcuni farmaci pensati per un tipo di tumore si stanno rivelando efficaci anche per tumori di altri tessuti: il vemurafenib (nome commerciale Zelboraf®), inizialmente progettato per i melanomi con una mutazione nel gene BRAF, sembra funzionare anche con un tipo particolare di leucemia.

Un’altra applicazione molto promettente che però necessita di ulteriori messe a punto è l’uso del sequenziamento NGS per la diagnosi precoce o per il monitoraggio di eventuali recidive: la cosa interessante, in questo caso, è il fatto che tutto questo si farà partendo da un semplice campione di sangue. Nella battaglia contro il cancro, la genomica si sta dimostrando sempre più un’arma straordinaria. Ma non c’è solo l’oncologia: nella prossima puntata vedremo come la genomica sta dando il suo prezioso contributo anche nella diagnosi delle malattie rare.


Jeanette J. McCarthy, Howard L. McLeod, & Geoffrey S. Ginsburg (2013). Genomic Medicine: A Decade of Successes, Challenges, and Opportunities Science Translational Medicine, 5 (189) : 10.1126/scitranslmed.3005785

Cure più efficaci e meno costose: saranno possibili con la medicina personalizzata

La diffusione dei test genetici porterà al sistema sanitario americano un risparmio compreso tra i 30 e i 110 miliardi di dollari ogni anno. A dirlo è Alan Mertz, presidente della American Clinical Laboratory Association (ACLA). Mertz si riferisce in particolare ai test di farmacogenomica, che hanno lo scopo di individuare il farmaco ottimale per ogni singolo paziente sulla base del suo profilo genetico. Gli Stati Uniti spendono ogni anno circa 300 miliardi di dollari in medicinali, ma in molti casi i trattamenti non funzionano proprio a causa di incompatibilità a livello molecolare tra il paziente e il farmaco. Con i test genetici si potrà non solo tagliare gran parte di questa spesa, ma avere anche cure più efficaci.

Gli esempi portati da Mertz riguardano principalmente l’oncologia. “Il 30% delle donne affette da cancro al seno producono elevate quantità della proteina HERC2 – ha dichiarato – Per queste persone è meglio utilizzare il farmaco Herceptin piuttosto che praticare la chemioterapia.” Con i test genetici è possibile classificare i pazienti e dare a ciascuno il trattamento che si rivelerà più efficace: alcuni studi hanno dimostrato che l’informazione genetica consente un risparmio annuo di 24mila dollari per paziente, riduce il rischio di morte del 33% e abbassa del 52% il rischio di recidive. Lo stesso discorso vale per il cancro al colon: Mertz stima una riduzione di 700 milioni di dollari ogni anno se si facessero dei test genetici ai pazienti. Ancora più impressionante il crollo dei costi che si otterrebbe con i test genetici per la sensibilità all’anticoagulante warfarina: più di 1 miliardo di dollari. E si ridurrebbero del 31% i ricoveri a causa di dosaggi sbagliati.

Fonte: PRNewswire

Da farmaco sperimentale nuove speranze per la battaglia contro il melanoma: colpite specifiche mutazioni nel gene BRAF

Il melanoma è un tumore maligno che si sviluppa dai melanociti, le cellule della pelle che producono la melanina. Tra tutti i tipi di cancro, è uno dei più terribili: esistono pochissime cure, e negli stadi più avanzati il tasso di mortalità è elevatissimo. Logico quindi che abbia destato grande entusiasmo lo studio pubblicato sul New England Journal of Medicine, il quale fa pensare che le sorti della battaglia contro il melanoma potrebbero presto volgere a favore dei pazienti, o perlomeno dei pazienti che hanno specifiche mutazioni nel gene BRAF.

Il gene BRAF codifica per una proteina coinvolta nella trasmissione dei segnali che dicono alla cellula quando riprodursi; se mutato, entra in uno stato di attivazione continua che porta alla lunga allo sviluppo del tumore. Gli studiosi hanno però scoperto che un nuovo farmaco sperimentale, chiamato PLX4032, può inibire BRAF e uccidere le cellule tumorali con una efficacia straordinaria. Su 48 pazienti portatori della mutazione, ben 37 hanno fatto registrare una regressione del tumore, e per tre di loro il melanoma era completamente sparito.

E’ una statistica confortante, soprattutto se si considera che i farmaci attualmente disponibili funzionano solo nel 10-20% dei pazienti. Non preoccupa nemmeno più di tanto il fatto che il 30% dei pazienti a cui è stato somministrato il PLX4032 per più tempo abbiano sviluppato, come effetto collaterale, un carcinoma squamoso: si tratta di un tumore che generalmente non si diffonde e che può essere curato senza troppi problemi. L’aspetto negativo riguarda semmai la resistenza al farmaco che si sviluppa col trascorrere dei mesi, ma gli scienziati sono fiduciosi e pensano di risolvere anche questo problema: la soluzione potrebbe essere utilizzare più farmaci insieme, farmaci che andrebbero a colpire ognuno una mutazione diversa del DNA.

Quando il PLX4032 arriverà sul mercato (ci sta lavorando la Roche), a trarne beneficio potrebbero essere non solo i malati di melanoma, ma anche i pazienti che soffrono tipologie diverse di cancro: le mutazioni nel gene BRAF si trovano infatti nel 7-8% dei tumori, e tutti questi potrebbero essere curati dalla stessa molecola. A quanto pare, nel futuro della terapia oncologica non ci saranno più farmaci indirizzati a un particolare tessuto, ma piuttosto mirati su una specifica mutazione del DNA. La medicina personalizzata, adattata sulle caratteristiche del nostro genoma, è un sogno che la ricerca sta coltivando da alcuni anni ormai: che questo sogno stia finalmente diventando realtà?

Flaherty KD et al. “Inhibition of Mutated, Activated BRAF in Metastatic Melanoma” New England Journal of Medicine 2010, 330:809-819

Pseudogeni nuova arma contro i tumori? La scoperta di uno scienziato italiano

In occasione del decennale del sequenziamento del genoma umano, alcuni commentatori avevano criticato aspramente i risultati ottenuti a distanza di dieci anni da quello storico giorno. Ergendosi a difesa del lavoro svolto, alcuni ricercatori hanno utilizzato il termine “complessità”: se le aspettative del 2000 sono state deluse è soprattutto perché la biologia del nostro organismo si è rivelata molto più complicata di quanto ci si poteva aspettare. Benché possa suonare come una giustificazione, questa è in ultima analisi la realtà dei fatti, e la scoperta sugli pseudogeni pubblicata sull’ultimo numero di Nature ne è una chiarissima dimostrazione.

Nel genoma umano esistono infatti tantissimi elementi oltre ai famosi 20mila geni, elementi che la comunità scientifica ha a lungo trascurato, ma che potrebbero svolgere importanti funzioni all’interno delle nostre cellule, come dimostra lo studio pubblicato dal gruppo dello scienziato italiano Pier Paolo Pandolfi. Gli pseudogeni sono uno di questi elementi misteriosi, facenti parte del famoso DNA spazzatura dai più ingiustamente trascurato e disprezzato. Sono molto simili ai geni, ma al contrario di questi ultimi non possono essere convertiti in proteine funzionanti: producono ad esempio proteine tronche o costituite da aminoacidi sbagliati. La ricerca realizzata da Pandolfi ha permesso di confermare quanto era già stato sospettato negli ultimi anni: gli pseudogeni svolgono una funzione regolativa all’interno delle cellule, influiscono cioè sull’espressione dei geni funzionali, quelli capaci di essere tradotti in proteine attive.

Pandolfi è un genetista di Harvard che da anni studia i tumori e si è quindi concentrato su un gene noto per essere coinvolto nella formazione del cancro, il gene PTEN. Nel genoma umano esiste uno pseudogene molto simile a PTEN, chiamato PTENP1, che apparentemente non svolge alcun compito nella cellula, non potendo produrre una proteina funzionale. Ebbene, il ricercatore italiano ha scoperto che quando l’espressione di PTENP1 aumenta, anche la produzione della proteina PTEN aumenta. Quindi è chiaro che una funzione questo pseudogene ce l’ha, eccome.

Ma cosa fa esattamente? Beh qui bisogna chiamare in causa un’altra molecola importante nella regolazione genica, i microRNA: legandosi agli RNA messaggeri (che fungono da intermediari tra i geni e i macchinari biologici che producono le proteine), essi sono in grado di bloccare la sintesi di queste ultime. PTEN è “vittima” di diversi microRNA, la cui azione inibitoria può far scendere la concentrazione della proteina corrispondente sotto il livello di guardia, fino a trasformare una cellula sana in una tumorale. Lo pseudogene PTENP1 viene trascritto in un RNA messaggero che è molto simile a quello di PTEN, tanto che i microRNA lo riconoscono come se fosse il loro vero target e vanno a legarsi ad esso anziché a PTEN. Agendo quindi da esca, PTENP1 permette al messaggero di PTEN di agire indisturbato.

Dunque le proteine non sono gli unici protagonisti delle nostre cellule: ci sono una marea di semplici RNA che, agendo in modo concertato, riescono ad influire pesantemente sui processi biologici trasformando addirittura una cellula sana in una cellula tumorale. E tutto questo senza che vengano tradotti in proteine! Lo pseudogene PTENP1 non è affatto inutile come si pensava, dal momento che è capace di impedire l’insorgenza di un tumore. E chissà quanti altri pseudogeni, sparsi nel cosiddetto DNA spazzatura, possono svolgere funzioni altrettanto importanti. Un bel casino eh? Ecco, questa è quella che i ricercatori chiamano “complessità”.

Poliseno L et al. “A coding-independent function of gene and pseudogene mRNAs regulates tumour biology” Nature 2010, 465: 1033-1038

Medicina personalizzata per i malati di cancro

Sulle pagine del Times Online è apparsa la notizia che il Cancer Research UK, la principale fondazione che sostiene la ricerca oncologica nel Regno Unito, inizierà questo autunno un progetto pilota che permetterà di valutare costi e benefici dell’utilizzo della medicina personalizzata nella cura dei tumori. I ricercatori dell’ente sono convinti che questa nuova disciplina, nata grazie al grande sviluppo della genomica negli ultimi anni, diventerà una prassi di routine negli ospedali inglesi nel giro di pochi anni. Oltre a notevoli benefici per i pazienti, infatti, sarà possibile ottenere una riduzione dei costi sostenuti dall’NHS, il sistema sanitario nazionale: ogni anno vengono infatti sprecate quantità ingenti di denaro in terapie che poi si rivelano inefficaci.

Il motivo per cui certe cure non funzionano sempre potrebbe infatti risiedere nel corredo genetico del singolo paziente: l’obiettivo della medicina personalizzata è proprio quello di rendere utili queste preziose informazioni contenute nel nostro DNA, suggerendo al medico il farmaco più efficace per il nostro specifico profilo genetico. Un esempio pratico? Il cancro ai polmoni può avvantaggiarsi di mutazioni nel gene EGFR o nel gene BRAF. Nel primo caso, le mutazioni vanno ad aumentare in modo spropositato la produzione di un recettore il cui compito è quello di invitare la cellula a moltiplicarsi: per curare tumori di questo tipo potrebbe essere efficace utilizzare l’erlotinib, un inibitore di questo recettore. Nel secondo caso, invece, sarebbe più opportuno usare un farmaco sperimentale (PLX4032) che va a colpire in modo specifico le cellule con le mutazioni dannose.

Test genetici che mirino a rivelare precise varianti nel DNA vengono già eseguiti nella cura dei tumori, ma non c’è al momento una prassi consolidata e uniformemente diffusa nei centri ospedalieri. Non è insomma una metodica di routine. Il Cancer Research UK, invece, applicherà questi test in modo sistematico, a circa 6000 pazienti ogni anno, e se l’esperimento avrà successo non c’è ragione per cui il sistema sanitario inglese non debba introdurre queste applicazioni d’avanguardia in tutti i centri di cura del Regno Unito.