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La ricerca genomica a un punto di svolta [Estropico]

Per il mio primo post su Estropico pensavo di fare un’introduzione ai test genetici. Sono felice quindi che proprio in questi giorni sia apparso un articolo molto critico nei confronti dei risultati ottenuti finora dalla ricerca in questo settore. Il testo, pubblicato dal Bioscience Resource Project, sostiene in poche parole che la genetica umana sia ormai giunta a un punto morto, e che sarebbe il caso di abbandonare l’idea che la nostra salute dipenda dal DNA. Perché questo scetticismo? E soprattutto, gli autori hanno davvero ragione?

Per rispondere alla prima domanda, occorre fare un passo indietro, in modo da spiegare quello che è stato fatto negli ultimi anni per cercare di individuare le associazioni tra i geni e le malattie. Lo strumento d’indagine per eccellenza è stato il GWAS, una sigla che sta per Genome-Wide Association Study. Da quando è stato sequenziato il genoma umano, sono stati condotti più di 700 GWAS, con lo scopo di studiare le basi genetiche di oltre 80 diverse condizioni. Sarà capitato a tutti di leggere sui quotidiani titoli come “Scoperto il gene dell’infedeltà” o “Identificato il gene della miopia”: annunci di questo genere sono frequenti, così frequenti che viene spontaneo chiedersi come mai quando andiamo dal nostro medico di fiducia non ci venga mai chiesto di fare un test genetico. La ragione per cui la medicina personalizzata non è ancora entrata a far parte della vita di tutti i giorni è che le varianti genetiche scoperte hanno in realtà un effetto molto piccolo, talmente piccolo da essere praticamente ininfluente al fine di predire con certezza quali siano i soggetti più a rischio.

Le varianti genetiche finora scoperte con un effetto importante sono pochissime. Ci sono i geni per la fibrosi cistica, per l’anemia falciforme e la malattia di Huntington, tutte patologie che dipendono da un singolo gene. Esistono poi altri geni che non sono così determinanti, ma che alzano di molto la probabilità di ammalarsi quando sono difettosi: il gene APOE per l’Alzheimer, i geni BRCA1 e BRCA2 per cancro a seno e ovaio, e i geni della degenerazione maculare legata all’età. A parte queste eccezioni, tutti gli studi effettuati finora hanno scoperto soltanto varianti che spostano di poco la possibilità di insorgenza delle varie malattie. Quindi hanno ragione i critici che chiedono di abbandonare la ricerca genomica? Forse no.

Nei GWAS tradizionali viene analizzata solo un tipo particolare di variazione, chiamata SNP (Single Nucleotide Polymorphism): si tratta di una variazione puntiforme, dove una singola lettera del codice viene sostituita da un’altra. Inoltre, sono prese in considerazione soltanto le varianti comuni, cioè presenti in almeno il 5% della popolazione. A quanto pare, visti gli scarsi risultati ottenuti finora, la suscettibilità alle malattie non dipende da una singola variante comune, ma da altri tipi di variazione genetica. I ricercatori iniziano ad esempio a studiare le combinazioni di varianti comuni e rare, o addirittura varianti diverse dagli SNP, come le modificazioni epigenetiche. Queste ultime sono modifiche chimiche che avvengono a carico del DNA senza che esso cambi la sua sequenza, e ultimamente stanno diventando sempre più interessanti. Gli oppositori della genomica sono convinti che questi siano “luoghi improbabili”, in cui difficilmente troveremo le risposte che stiamo cercando. Tuttavia, dimenticano che proprio quest’anno, un articolo apparso su Nature ha dimostrato che le modifiche epigenetiche nei ratti di laboratorio possono essere ereditate dalla prole e provocare malattie come il diabete. Un’altra grande dimostrazione del potere dell’epigenetica è lo studio pubblicato su PLoS Biology che riguarda le api: due genomi identici, quando subiscono precise modifiche epigenetiche, sono in grado di generare insetti di grandi dimensioni, fertili e longevi (come l’ape regina) oppure piccoli, sterili e dalla vita breve (come le api operaie).

Solo il tempo ci dirà se questi siano davvero “luoghi improbabili” in cui trovare le nostre risposte. Per il momento dobbiamo accontentarci di quello che abbiamo e che, volendo guardare, non è comunque poco. Oltre ai geni importanti riportati sopra, ci sono altre due categorie di geni che già adesso possono aiutarci concretamente a vivere meglio. Al primo gruppo appartengono le varianti genetiche che ci suggeriscono la nostra dose ottimale per alcuni farmaci, come l’anticoagulante Warfarin o il Plavix per prevenire gli infarti. Nel secondo gruppo rientrano invece i geni legati alla nutrizione: io stesso ho scoperto, grazie a un test genetico, di avere due copie molto efficienti di un’enzima che attiva le tossine cancerogene contenute nella carne grigliata.

Insomma, prima di arrivare alla frettolosa conclusione che la ricerca genomica sia stata un fallimento e che il DNA non contenga informazioni utili per la nostra salute, forse sarebbe il caso di aspettare di sapere quali risposte avremo dalle nuove ricerche nel campo dell’epigenetica e delle varianti rare. Dopotutto, finché non le studiamo, non sapremo mai quali segreti nascondono queste variazioni genetiche. Pensare che il nostro DNA sia una specie di sfera di cristallo in cui leggere il nostro futuro è sbagliato, ma altrettanto lo è credere che i geni non contino nulla e che i nostri problemi di salute siano da imputare esclusivamente al nostro stile di vita. La verità, come sempre, sta nel mezzo.

 
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Pubblicato da su 14 dicembre 2010 in Genetica personale, Medicina, Nutrizione, Salute, Scienza

 

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Verso la medicina personalizzata: ecco i risultati preliminari del progetto 1000 Genomi [Wired]

Questo è un bel periodo per me. Dopo aver pubblicato due articoli su Galileo, questa volta – sempre tramite la gentilissima Elisa Manacorda, direttore del giornale – sono riuscito a realizzare un mio sogno personale: sul sito di Wired Italia questa mattina potete leggere un pezzo che porta la mia firma. L’argomento è il progetto 1000 Genomi, che proprio oggi ha pubblicato su Nature i risultati della fase pilota: i dati preliminari sono già molto interessanti, e lasciano ben sperare per il futuro.

Il suo ambizioso obiettivo è chiaro sin dal nome: “The 1.000 Genomes Project”. E anche lo sforzo scientifico ha un che di mastodontico, visto che a capo di questo gigantesco progetto ci sono istituzioni e centri di ricerca di altissimo livello: il Wellcome Trust Sanger Institute di Hinxton (Gb), l’Istituto di Genomica di Pechino, e il National Human Genome Research Institute (Nhgri), parte dei National Institutes of Health (Nih) negli Stati Uniti.

Il perché di tanto dispendio di energie (e di denari: almeno 50 milioni di euro) è presto detto: il progetto ha intenzione di identificare la maggior parte delle varianti nel genoma umano che abbiano una frequenza di almeno l’uno per cento nella popolazione studiata. L’idea è insomma quella di tracciare la prima mappa completa dei geni collegati alle malattie, rare e meno rare, che affliggono il genere umano.

I risultati preliminari della fase pilota di questo immenso sforzo scientifico hanno appena visto la luce, come comunica un articolo su Nature di questa settimana. Al momento sono stati sequenziati 179 genomi appartenenti a individui di quattro popolazioni diverse, mentre per altre 697 persone il sequenziamento si è concentrato solo sulla porzione di Dna che codifica per delle proteine. Per completare il quadro, sono stati analizzati i genomi di due intere famiglie, allo scopo di scoprire il numero di mutazioni che si verificano nel Dna nel passaggio tra due generazioni. In totale, sono stati identificati 15 milioni di polimorfismi SNP (cioè variazioni del genoma in cui cambia una sola lettera del codice), scoperte un milione di piccole inserzioni e delezioni, e circa 20mila varianti strutturali di dimensioni maggiori.

La ricerca genomica si appresta dunque a entrare in una nuova fase, in cui non ci si limiterà a caratterizzare singole posizioni del genoma, ma si ricorrerà sempre più spesso al sequenziamento dell’intero codice genetico. I costi di questa tecnologia sono in continua diminuzione, e sempre più laboratori in tutto il mondo sono impegnati in questo sforzo: è verosimile, secondo la rivista britannica, che entro la fine del 2011 più di 30mila individui avranno il proprio genoma sequenziato. L’analisi di questa enorme mole di dati potrebbe, un giorno non troppo lontano, portare la medicina personalizzata – cioè adattata al profilo genetico di ciascuno – nella vita di tutti i giorni.

Il progetto – o meglio, l’idea di esplorare metodicamente l’intero patrimonio genetico umano – affonda le sue radici nel 2001, quando il consorzio pubblico guidato da Francis Collins e l’azienda privata Celera Genomics di Craig Venter annunciarono al mondo di aver completato il primo sequenziamento del genoma. I più ottimisti videro in questo straordinario risultato scientifico l’alba di una nuova era per la salute umana. A distanza di dieci anni, tuttavia, la medicina personalizzata non è ancora entrata a far parte della routine. La ragione di questo parziale insuccesso risiede nel fatto che per anni i ricercatori si sono interessati soltanto all’analisi delle varianti comuni, cioè presenti in almeno il cinque per cento della popolazione: le varianti scoperte fino ad ora si sono rivelate però insufficienti, perché producono un effetto minimo sulla possibilità che si manifesti o meno una malattia.

Oggi la ricerca inizia a pensare che questa “ereditabilità mancante”, come viene chiamata, sia da attribuire all’azione combinata di varianti rare, che tuttavia possono essere individuate soltanto con un sequenziamento completo del genoma.

E’ proprio in quest’ottica che ha preso il via, nel 2008, il progetto 1000 Genomi. Il completamento dell’immenso database è previsto per la fine del 2011. Ma già ora, spiegano i ricercatori che fanno capo al consorzio internazionale, risulta chiaro che ciascun individuo in media è portatore di circa 250-300 varianti legate a una perdita di funzionalità del gene, e altre 50-100 implicate in malattie ereditarie. La preziosa banca dati è a disposizione di tutta la comunità scientifica per la ricerca di associazioni tra Dna e malattie.

The 1000 Genomes Project Consortium “A map of human genome variation from population-scaled sequencing” Nature 2010, 467: 1061-1073

 
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Pubblicato da su 28 ottobre 2010 in Medicina, Salute, Scienza

 

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