GenoMIX #5 – Settembre 2010

Il mese di Settembre ha fatto registrare due nuove scoperte importanti nell’ambito della genetica medica. Questa volta le patologie finite sulle prime pagine dei quotidiani non sono tra le più gravi, ma sono comunque molto frequenti e tremendamente fastidiose. Due distinti articoli pubblicati su Nature Genetics dichiarano di aver scoperto delle varianti genetiche associate alla miopia, che in Italia colpisce il 15% della popolazione: forse un giorno non avremo più bisogno di portare gli occhiali, anche perché gli esperti considerano l’occhio la sede ideale per la terapia genica. E’ di pochi giorni fa, invece, la notizia che un gruppo di ricerca internazionale ha individuato una mutazione genica che potrebbe essere alla base dell’emicrania con aura: anche in questo caso, la scoperta non è fine a se stessa, perché gli autori hanno già in mente quali farmaci si potrebbero utilizzare per annullare gli effetti deleteri del difetto genetico trovato.

Sul fronte “sequenziamento di nuove specie” questo mese è il turno dell’albero del cacao (Theobroma cacao) e del diavolo della Tasmania (Sarcophilus harrisii). Non hanno niente in comune, a parte il brutto destino che le attende. Il cacao deve fronteggiare la siccità e soprattutto infezioni batteriche, infezioni che hanno decimato le coltivazioni brasiliane dieci anni fa. Il diavolo della Tasmania è invece tormentato da una epidemia di cancro facciale che si trasmette come un virus da un animale all’altro, e che minaccia di portare questa specie verso l’estinzione. In entrambi i casi, gli scienziati sono fiduciosi che, grazie al sequenziamento dei due genomi, la situazione potrebbe presto migliorare.

Infine, una notizia dall’Italia: il progetto Marco Polo 2010 ha terminato la sua prima fase, quella esplorativa, e ha iniziato a produrre i primi risultati dei test genetici eseguiti sulla via della seta. Scopo della missione è quello di scoprire le caratteristiche tipiche del DNA dei popoli che vivono nelle zone percorse dall’esploratore Marco Polo, con un’attenzione particolare rivolta alla genetica del gusto. Che tipo di cucina preferisce questa gente? I loro gusti alimentari sono scritti in qualche modo nel loro codice genetico? Lo sapremo a breve.

Variabilità genetica: c’è anche la Toscana nel progetto HapMap 3

Se prendete due esseri umani qualsiasi e leggete il loro genoma, scoprirete che le differenze sono minime (0,1%): ogni 1000 nucleotidi c’è una differenza. Tuttavia, è proprio questa piccolissima frazione di variabilità a spiegare perché non esiste una persona uguale all’altra: ognuno di noi ha i propri tratti fisici caratteristici, la propria predisposizione a certe malattie, la propria sensibilità a un farmaco piuttosto che a un altro. Tutto questo dipende da quello 0,1% di variabilità, che sebbene sembri un piccolo numero, in realtà non lo è affatto: se si considera che il genoma umano è grande circa 3 miliardi di paia di basi, si può calcolare facilmente che questa variabilità si manifesta in almeno 3 milioni di posizioni diverse.

Queste variazioni non sono una indipendente dall’altra: vengono ereditate in blocchi, chiamati aplotipi. Da qui prende il nome il progetto internazionale HapMap, nato nel 2002 per realizzare una mappa il più possibile completa della variabilità presente nel genoma umano. La “mappa degli aplotipi” fa la parte del leone nell’ultimo numero di Nature: la nuova versione (la terza) contiene importanti novità. Al fine di aumentare la risoluzione, è stata infatti arricchita con sette nuove popolazioni: va da sè che più gli individui sono distanti da un punto di vista evolutivo, maggiori sono le differenze che si possono scoprire. Nell’HapMap 1 e 2, erano state esaminate 4 popolazioni: Yoruba nigeriani (YRI), giapponesi di Tokyo (JPT), cinesi Han (CHB) e un gruppo di abitanti dello Utah con origini europee (CEU). La terza versione comprende 7 nuove etnie: cinesi di Denver (CHD), indiani Guajarati di Houston (GIH), africani del sud-ovest degli Stati Uniti (ASW), Luhya (LWK) e Maasai (MKK) del Kenya, messicani di Los Angeles (MXL) e – udite udite – anche un gruppo di toscani (TSI). I ricercatori hanno analizzato più di 1000 campioni derivanti dalle varie popolazioni, esaminando circa 1,6 milioni di SNPs. Non solo, oltre a questi polimorfismi che sono già presenti comunemente sui chip, si è cercato di individuare delle variazioni nuove andando a sequenziare in 692 campioni dieci tratti di DNA, che in totale coprivano una distanza di circa un milione di paia di basi: la strategia del sequenziamento ha permesso di evidenziare varianti non comuni, rare o addirittura “private” (cioè presenti soltanto in un singolo individuo).

Ma cosa possiamo dire della variabilità genetica che c’è invece tra le diverse etnie? Guardate questo grafico. All’aumentare del numero di individui analizzati, cresce ovviamente il numero di SNPs, cioè il numero di varianti che si riescono a individuare. Le popolazioni, però, sono chiaramente divise in due gruppi: più in alto ci sono gli africani, più sotto tutti gli altri. Questo conferma un dato importante che già era noto in passato: il DNA degli africani è molto più variegato di quanto non lo sia quello del resto del mondo.


E i nostri toscani? A chi assomigliano di più? La risposta la dà questo istogramma, che evidenzia il livello di similarità tra popolazioni. La barra nera indica quanto sono simili gli individui appartenenti alla stessa popolazione: ovviamente, è la barra più alta in tutti i casi. Per quanto riguarda i Toscani (TSI), la popolazione geneticamente più vicina è la CEU (cioè il gruppo di europei che abita nello Utah): non c’è da sorprendersi, sono le uniche due popolazioni di origine europea presenti nel dataset. Qualcosa di più interessante è emerso invece da un’altra analisi fatta dai ricercatori, quella che va a cercare nei geni i segni della selezione naturale positiva, cioè le tracce lasciate per così dire dall’evoluzione. Dai risultati, pare che i Toscani abbiano sviluppato dei geni particolari coinvolti nellla pigmentazione, nella guarigione delle ferite e nel senso dell’olfatto: queste varianti si sono formate spinte da una necessità che dipende probabilmente dall’ambiente e dalla cultura del luogo di origine, e sarà quindi interessante provare a scoprire quali siano le spinte evolutive che ha subito la popolazione toscana. Comunque, poiché la TSI è l’unico gruppo di italiani presenti nel dataset, è possibile che questo discorso resti valido per l’Italia nel suo complesso.

Dobbiamo sempre tenere a mente che lo studio della variabilità contenuta nel genoma umano è il primo passo per identificare le relazioni tra specifiche varianti e tratti fenotipici. Quando un’azienda di personal genomics testa il vostro DNA e vi dice che avete una predisposizione a una certa malattia è perché nel vostro genoma c’è un polimorfismo che è stato visto essere statisticamente più presente nei soggetti con quella patologia; se però quella posizione del DNA non fosse stata identificata come un punto di variabilità da parte di consorzi come HapMap, essa non sarebbe stata mai neppure presa in considerazione. Ecco perché è importante scoprire un numero sempre maggiore di questi polimorfismi, senza accontentarsi di quelli più frequenti: più varianti si conoscono, migliori studi di associazione si potranno fare in futuro.

The International HapMap 3 Consortium “Integrating common and rare genetic variation in diverse human populations” Nature 2010, 467: 52-58

Geni dell’obesità? Battiamoli con l’attività fisica!

Il nostro destino non è scritto nel DNA. E’ questo il messaggio che ci lascia un lavoro appena pubblicato sulla rivista ad accesso libero PLoS Medicine.

Un gruppo di ricercatori di Cambridge ha infatti dimostrato con una precisa analisi statistica che un genotipo svantaggioso può in realtà essere efficacemente compensato da uno stile di vita corretto. In particolare, gli scienziati si sono dedicati allo studio degli effetti del DNA e dell’attività fisica sull’indice di massa corporea BMI e, quindi, sul rischio obesità. Quello dell’obesità è un problema sempre più serio che affligge molti Paesi, in particolare quelli più ricchi: si stima che a questi ritmi, nel 2015 ci saranno circa 700 milioni di obesi nel mondo, con un incremento del 75% rispetto al 2005. La colpa è dell’alimentazione sempre più grassa e ipercalorica, oltre che dello stile di vita sedentario.

Lo studio ha utilizzato i dati genotipici di circa 20mila inglesi relativi a 12 polimorfismi genetici associati al rischio obesità. I partecipanti hanno anche compilato un questionario che ha permesso di classificarli in quattro categorie, a seconda del tempo dedicato ogni giorno all’attività fisica. Con questi dati in mano, i ricercatori hanno cercato di calcolare, attraverso modelli matematici, quanto influissero rispettivamente il fattore genetico e lo stile di vita nella determinazione dell’indice di massa corporea. Quello che hanno scoperto è riportato nel grafico qui a fianco: la predisposizione genetica all’obesità, riportata sull’asse X e calcolata sulla base del numero di varianti “rischiose” presenti nel DNA, provoca chiaramente un aumento del BMI (Body Mass Index). Maggiore è il numero di varianti associate al rischio obesità, maggiore è, in media, l’indice di massa corporea. Tuttavia, nel grafico si vede anche che gli individui sedentari (segnalati con dei rombi bianchi) sono più suscettibili alla predisposizione genetica di quanto non lo siano quelli che praticano almeno un po’ di attività fisica: la pendenza della retta è maggiore.

Se si vanno a vedere i numeri si scopre che in una persona alta 1,70m avere una singola variante rischiosa provoca un incremento di 529 grammi se si adotta uno stile di vita sedentario, e di soli 379 grammi se si fa invece attività fisica. Gli scienziati concludono che la predisposizione genetica all’obesità può essere ridotta addirittura del 40% con uno stile di vita corretto. Insomma, se avete gli alleli dell’obesità, non allarmatevi, anzi: sono proprio i soggetti geneticamente predisposti a beneficiare maggiormente dell’attività fisica, che comunque fa bene a tutti. Dobbiamo abbandonare la visione deterministica secondo la quale dal DNA dipende il nostro futuro: abbiamo la possibilità di cambiarlo, quel futuro, e il primo passo è proprio conoscere i nostri geni, per capire dove dobbiamo intervenire.

Li S et al. “Physical Activity Attenuates the Genetic Predisposition to Obesity in 20,000 Men and Women from EPIC-Norfolk Prospective Population Study” PLoS Medicine 2010, 7(8): e1000332